在所有肺癌類型中，有一種被稱為“癌王”的存在，它就是小細(xì)胞肺癌（SCLC） 。它的特點(diǎn)是侵襲性強(qiáng)、進(jìn)展迅速，多數(shù)患者在確診時(shí)，癌細(xì)胞已經(jīng)擴(kuò)散到了身體的其他部位，也就是所謂的“廣泛期”（ES-SCLC） 。面對(duì)這樣兇險(xiǎn)的敵人，醫(yī)生和患者們手中的“武器”一直都非常有限。

幾十年來，含鉑化療（鉑類-依托泊苷）一直是SCLC一線治療的基石 。近年來，免疫療法的加入，如阿替利珠單抗或度伐利尤單抗聯(lián)合化療，為一線治療帶來了新的突破 。然而，一個(gè)殘酷的現(xiàn)實(shí)是，盡管初始治療效果可能不錯(cuò)，但大多數(shù)患者最終還是會(huì)面臨癌癥復(fù)發(fā)或進(jìn)展的困境。

當(dāng)?shù)谝坏婪谰€被突破，我們?cè)撛趺崔k？后續(xù)的治療效果，很大程度上取決于一個(gè)關(guān)鍵指標(biāo)——“無化療間期”（Chemotherapy-Free Interval, CFI） 。簡(jiǎn)單來說，就是一線化療結(jié)束后，癌癥“消?！绷硕嚅L(zhǎng)時(shí)間。如果這個(gè)時(shí)間超過90天（即鉑敏感復(fù)發(fā)），醫(yī)生可能會(huì)考慮再次使用鉑類化療 。但如果短于90天（即鉑耐藥復(fù)發(fā)），選擇就變得非常有限，可能只有托泊替康或聯(lián)合化療等毒副作用較大的方案 。

就在這樣的背景下，一款名為盧比克替定（Lurbinectedin）的新藥進(jìn)入了人們的視野，為二線及后線治療帶來了新的希望 。2020年，它獲得了美國(guó)FDA的加速批準(zhǔn)，用于治療鉑類化療后進(jìn)展的廣泛期SCLC患者 。

但臨床試驗(yàn)中的“理想數(shù)據(jù)”和真實(shí)世界中的“復(fù)雜現(xiàn)實(shí)”之間，往往存在差距。臨床試驗(yàn)為了確保結(jié)果的純粹性，會(huì)篩選掉很多身體狀況不佳或存在特定并發(fā)癥的患者 。但在現(xiàn)實(shí)中，醫(yī)生面對(duì)的是各種各樣、情況復(fù)雜的真實(shí)患者。那么，盧比克替定在“真實(shí)世界”里的表現(xiàn)究竟如何？它真的能成為SCLC患者的新希望嗎？

最近，發(fā)表在《歐洲癌癥雜志》（European Journal of Cancer）上的一項(xiàng)研究，就為我們揭示了答案 。這項(xiàng)研究聯(lián)合了荷蘭鹿特丹伊拉斯姆斯醫(yī)學(xué)中心（EMC）和意大利帕多瓦威尼托腫瘤研究所（IOV）兩家國(guó)際醫(yī)療中心，收集了238名SCLC患者在同情用藥（compassionate use）計(jì)劃中使用盧比克替定的真實(shí)數(shù)據(jù) 。這不僅僅是一份冷冰冰的數(shù)據(jù)報(bào)告，更是一份關(guān)乎238個(gè)家庭希望與掙扎的真實(shí)記錄。

一位患者的真實(shí)寫照：65歲老王的抗癌之路

為了更好地理解這項(xiàng)研究的意義，讓我們來看一個(gè)典型的案例。

65歲的老王（化名）是一位有著40年煙齡的老煙民。一年前，持續(xù)的咳嗽和胸痛讓他走進(jìn)了醫(yī)院，最終確診為“廣泛期小細(xì)胞肺癌”。這個(gè)消息如晴天霹靂，但他和家人沒有放棄。他積極接受了標(biāo)準(zhǔn)的一線化療聯(lián)合免疫治療 。起初效果很好，腫瘤明顯縮小，老王的癥狀也大大緩解。

然而，美好的時(shí)光只持續(xù)了8個(gè)月。復(fù)查的CT顯示，他肺部的腫瘤再次增大，并且肝臟也出現(xiàn)了新的轉(zhuǎn)移灶。這意味著，一線治療失敗了。更棘手的是，他的無化療間期（CFI）超過了90天，屬于“鉑敏感”復(fù)發(fā)，理論上可以再次挑戰(zhàn)鉑類化療，但他身體對(duì)上次化療的反應(yīng)比較大，出現(xiàn)了嚴(yán)重的疲勞和骨髓抑制，醫(yī)生和他本人都對(duì)再次使用高強(qiáng)度化療心存顧慮。

就在這時(shí)，醫(yī)生向他介紹了盧比克替定這個(gè)新選擇。它是一種不同于傳統(tǒng)化療的藥物，作用機(jī)制獨(dú)特。在了解了可能的療效和副作用后，老王決定試一試。他成為了萬千接受二線、三線治療的SCLC患者中的一員，他的經(jīng)歷，也正是這次國(guó)際研究想要觀察和回答的問題。

研究揭示的真相：盧比克替定在“真實(shí)戰(zhàn)場(chǎng)”的表現(xiàn)如何？

這項(xiàng)研究納入的238名患者，可以說是SCLC后線治療中最具代表性也最棘手的一批人 。他們中位年齡65歲 ，大多數(shù)都接受過多線治療，中位既往治療線數(shù)為2線 。超過三分之一的患者是將盧比克替定作為二線治療，45%的患者作為三線治療，甚至有18%的患者是在經(jīng)歷了更多次治療失敗后才使用 。

更重要的是，這群患者的整體狀況并不“理想”：

耐藥性強(qiáng)：高達(dá)84%的患者，其CFI短于90天，屬于“鉑耐藥”復(fù)發(fā)，這意味著他們的腫瘤非常頑固 。

身體狀況差：近四分之一（23.5%）的患者在開始治療時(shí)，ECOG體力狀況（PS）評(píng)分大于等于2，這意味著他們身體虛弱，甚至需要臥床 。

病情復(fù)雜：超過五分之一（22%）的患者存在腦轉(zhuǎn)移，45.8%的患者有肝轉(zhuǎn)移。

這些，都是臨床試驗(yàn)中常常被“排除在外”的患者 。那么，盧比克替定在他們身上的效果如何呢？

研究給出了客觀的數(shù)據(jù)：

客觀緩解率（ORR）：在所有患者中，有23.1%的人腫瘤出現(xiàn)了客觀上的縮小 。這意味著，對(duì)于近四分之一的患者來說，這個(gè)藥物起效了。

疾病控制率（DCR）：45.5%的患者實(shí)現(xiàn)了疾病控制（即腫瘤縮小或保持穩(wěn)定） 。對(duì)于這些身經(jīng)百戰(zhàn)的晚期患者而言，能讓飛速進(jìn)展的癌癥“停下腳步”，本身就是一種勝利。

生存期數(shù)據(jù)：患者的中位無進(jìn)展生存期（mPFS）為2.2個(gè)月，中位總生存期（mOS）為5.4個(gè)月 。

看到這里，你可能會(huì)覺得2.2個(gè)月、5.4個(gè)月，這些數(shù)字聽起來似乎并不長(zhǎng)。但請(qǐng)記住，我們談?wù)摰氖且蝗航?jīng)過多線治療、身體狀況不佳、甚至對(duì)化療已經(jīng)耐藥的SCLC患者。對(duì)于他們而言，任何有效且相對(duì)安全的治療，都是在為生命爭(zhēng)取寶貴的時(shí)間。

關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)：誰能從盧比克替定中獲益最多？

這項(xiàng)研究最有價(jià)值的部分，并不僅僅是給出了一個(gè)平均療效，而是通過深入分析，找到了影響療效的關(guān)鍵因素。這為醫(yī)生和患者在做決策時(shí)提供了至關(guān)重要的參考。

1. 無化療間期（CFI）是“黃金指標(biāo)”

研究最重要的發(fā)現(xiàn)是，CFI的長(zhǎng)短與盧比克替定的療效顯著相關(guān) 。

對(duì)于CFI大于等于90天的“鉑敏感”患者，他們的中位PFS為3.1個(gè)月，中位OS為6.8個(gè)月 。

而對(duì)于CFI小于90天的“鉑耐藥”患者，這兩個(gè)數(shù)字分別是1.8個(gè)月和4.5個(gè)月 。

這個(gè)差異是巨大的，并且在統(tǒng)計(jì)學(xué)上非常顯著（p<0.01）。這清晰地告訴我們：

如果患者對(duì)一線含鉑化療的響應(yīng)時(shí)間越長(zhǎng)，那么他們?cè)诤罄m(xù)使用盧比克替定時(shí)，獲得更好療效的可能性也越大。

2. 身體是革命的本錢

患者開始治療時(shí)的身體狀況（ECOG PS評(píng)分）是另一個(gè)決定性因素。研究發(fā)現(xiàn)，PS評(píng)分大于等于2的患者（即生活自理能力受限或臥床），其總生存期顯著更差 。這再次印證了一個(gè)樸素的道理：好的身體狀態(tài)是抵抗癌癥、耐受治療的基礎(chǔ)。

3. 警惕腦和肝轉(zhuǎn)移

研究還發(fā)現(xiàn)，存在腦轉(zhuǎn)移或肝轉(zhuǎn)移的患者，預(yù)后也相對(duì)更差 。腦轉(zhuǎn)移影響PFS和OS，而肝轉(zhuǎn)移主要影響OS 。這提示醫(yī)生，在面對(duì)這類患者時(shí)，需要更謹(jǐn)慎地評(píng)估治療的風(fēng)險(xiǎn)與收益。

安全性如何？“新武器”的副作用大嗎？

談療效必須談毒性。任何抗癌治療都是一把“雙刃劍”。好消息是，盧比克替定的整體安全性是可控的 。

大約92%的患者出現(xiàn)了不良事件，但大多數(shù)是輕中度的 。

最常見的不良反應(yīng)是疲勞（46%）、貧血（38%）和中性粒細(xì)胞減少（35%） 。這些都是抗腫瘤治療中相對(duì)常見的副作用。

嚴(yán)重（3-4級(jí)）的不良事件發(fā)生率為29%，其中最主要的是中性粒細(xì)胞減少（22%）。中性粒細(xì)胞是抵抗感染的主力軍，它的減少會(huì)增加感染風(fēng)險(xiǎn)。

但值得慶幸的是，真正因此發(fā)生嚴(yán)重感染（即“發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥”）的比例非常低，只有2% 。更重要的是，研究中沒有出現(xiàn)與治療相關(guān)的死亡事件 。

與傳統(tǒng)的二線化療藥物（如托泊替康）相比，盧比克替定在提供相似療效的同時(shí)，可能擁有更好的安全性 。這對(duì)于身體已經(jīng)比較虛弱的后線患者來說，意義重大。

跨國(guó)研究的意外收獲：不同國(guó)家的治療策略有何啟示？

這項(xiàng)研究還有一個(gè)非常有趣的亮點(diǎn)，就是它對(duì)比了荷蘭和意大利兩個(gè)中心在用藥和支持治療上的差異，這些差異為臨床實(shí)踐提供了寶貴的經(jīng)驗(yàn) 。

初始劑量的選擇：意大利醫(yī)生更傾向于在治療開始時(shí)就使用一個(gè)較低的劑量（65%的患者初始減量），而荷蘭醫(yī)生幾乎全部使用標(biāo)準(zhǔn)劑量（98%全劑量） 。這可能與意大利患者群體中腦轉(zhuǎn)移比例更高（41% vs 19%）、醫(yī)生出于對(duì)毒性的擔(dān)憂而做出的保守選擇有關(guān) 。

升白針（G-CSF）的使用：在意大利，幾乎所有患者（97%）都預(yù)防性地使用了G-CSF來提升白細(xì)胞，而在荷蘭，這個(gè)比例是0% 。盡管如此，荷蘭隊(duì)列雖然中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率更高，但嚴(yán)重的“發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥”發(fā)生率依然很低（2%） 。這引發(fā)了一個(gè)值得深思的問題：是否所有患者都需要常規(guī)預(yù)防性使用G-CSF？或許可以為部分患者省去這一針 。

中心靜脈導(dǎo)管的使用：意大利患者更普遍地使用PICC或輸液港等中心靜脈通路（85% vs 11%） 。這可能與荷蘭隊(duì)列中觀察到的更高發(fā)生率的靜脈炎（血管刺激）有關(guān) 。這提示我們，對(duì)于需要長(zhǎng)期輸注盧比克替定這類藥物的患者，使用中心靜脈通路或許能更好地保護(hù)血管，提升治療的舒適度 。

這些“接地氣”的差異，恰恰是真實(shí)世界研究的魅力所在。它告訴我們，醫(yī)學(xué)不是僵化的教條，而是充滿了因地制宜、因人而異的智慧。

給患者和家屬的幾點(diǎn)核心建議

綜合這項(xiàng)覆蓋238名SCLC患者的國(guó)際真實(shí)世界研究，我們可以得出幾個(gè)清晰的結(jié)論和建議：

盧比克替定是一個(gè)真實(shí)、有效的選擇：對(duì)于經(jīng)歷了一線含鉑治療失敗的廣泛期SCLC患者，盧比克替定提供了一種安全性和療效相對(duì)平衡的治療選擇 。它雖然不是“神藥”，但能為近半數(shù)的患者帶來疾病控制，為近四分之一的患者帶來腫瘤縮小 。

“鉑敏感”患者獲益更大：如果患者對(duì)一線化療的有效時(shí)間（CFI）超過90天，那么他/她從盧比克替定中獲益的可能性和程度都會(huì)顯著更高 。這是與醫(yī)生溝通治療方案時(shí)一個(gè)非常重要的參考信息。

謹(jǐn)慎評(píng)估高風(fēng)險(xiǎn)人群：對(duì)于開始治療時(shí)身體狀況就比較差（ECOG PS≥2），或者存在腦、肝轉(zhuǎn)移的患者，盧比克替定的療效可能會(huì)打折扣，預(yù)后也更差 。在這些情況下，更需要與醫(yī)生深入探討，權(quán)衡利弊，做出最適合自己的決定。

關(guān)注副作用管理：疲勞和血象下降是盧比克替定最常見的副作用 。治療期間需要密切監(jiān)測(cè)血常規(guī)，并與醫(yī)生溝通如何通過支持治療（如升白針、輸血等）和生活方式調(diào)整來管理這些副作用，確保治療的順利進(jìn)行。

小細(xì)胞肺癌的治療之路依然充滿挑戰(zhàn)。但正如這項(xiàng)研究展示的，醫(yī)學(xué)界從未停止探索的腳步。從臨床試驗(yàn)到真實(shí)世界，每一步數(shù)據(jù)的積累，每一次經(jīng)驗(yàn)的總結(jié)，都在為像老王一樣的患者點(diǎn)亮前行的道路。盧比克替定的出現(xiàn)，以及更多新藥（如tarlatamab）的獲批 ，正在不斷豐富我們的“武器庫(kù)”。

對(duì)于患者和家屬而言，了解這些前沿信息，理解真實(shí)世界中的療效和風(fēng)險(xiǎn)，不是為了盲目樂觀，而是為了在面對(duì)抉擇時(shí)，能更加理性、從容地與醫(yī)生并肩作戰(zhàn)，做出最明智的決策。因?yàn)樵谶@場(chǎng)與“癌王”的戰(zhàn)斗中，知識(shí)和信心，同樣是不可或缺的武器。

參考資料：Scattolin D, Dingemans AC, Maso AD, Guarneri V, Aerts JGJV, Pasello G, Dumoulin DW. Outcome and safety of lurbinectedin as compassionate use in extensive stage small cell lung cancer: A multicentric international cohort. Eur J Cancer. 2025 Aug 26;226:115595. doi: 10.1016/j.ejca.2025.115595. Epub 2025 Jul 3. PMID: 40618675.