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撰文： 福建醫(yī)科大學(xué) YANG

本文審核專家：江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院 李晶教授

引言

今日跟大家分享2個跟百歲老人相關(guān)的2個詞匯——免疫和炎癥。

近年來的文獻(xiàn)表明：

（1）百歲老人中的大多數(shù)人對癌癥、糖尿病、心血管疾病和中風(fēng)等與年齡相關(guān)的疾病有較強(qiáng)的抵抗力，他們擁有與眾不同的免疫炎癥特征。

（2）免疫衰老和炎癥共同加速組織退化，以及促進(jìn)全身功能障礙和年齡相關(guān)疾病的發(fā)展，同時進(jìn)一步損害免疫功能，從而進(jìn)一步加速衰老。

（3）通過靶向針對免疫衰老和炎癥的新興策略有望恢復(fù)免疫平衡、減少炎癥和延長健康壽命，這些策略包括細(xì)胞療法（干細(xì)胞和免疫細(xì)胞）、免疫系統(tǒng)特異性干預(yù)、抑制特定的促炎細(xì)胞因子等。

近年來，科學(xué)研究在人類長壽機(jī)制探索領(lǐng)域取得了具有啟示性的成果。聚焦于百歲及以上老年群體，包括年齡范圍在105 - 109歲的半超級百歲老人以及年齡≥110歲的超級百歲老人，研究發(fā)現(xiàn)這一特殊群體對多種與年齡增長密切相關(guān)的疾病，如癌癥、糖尿病、心血管疾病和中風(fēng)等，展現(xiàn)出顯著增強(qiáng)的抵抗能力。并且他們擁有與眾不同的免疫炎癥特征。

一項針對百歲老人的研究揭示了免疫炎癥反應(yīng)在壽命中的作用，特別是在極端長壽（即半超級百歲老人和超級百歲老人）中的作用。

研究人員分析了INFLA-score和SIRI這兩個炎癥指標(biāo)。INFLA-score是綜合了多種炎癥生物標(biāo)志物，評估炎癥標(biāo)志物的協(xié)同作用，SIRI是來自外周血細(xì)胞計數(shù)的復(fù)合標(biāo)志物，反映了免疫炎癥平衡。

圖 1. INFLA 評分和年齡[1]

（a）INFLA 評分隨年齡的增長而增加。（b）成人組和長壽組之間的INFLA 評分具有顯著的統(tǒng)計學(xué)差異 （p 值 = 0.018）。半百歲和超百歲組與其他組之間沒有觀察到統(tǒng)計學(xué)

圖 2. SIRI 評分和年齡[1]

（a）線性回歸顯示SIRI值隨年齡增加。（b）比較年齡組之間的 SIRI指數(shù)，成人組和長壽組之間（p 值 <0.0001）和老年人組與長壽組之間（p 值 = 0.005）之間存在統(tǒng)計學(xué)上的顯著差異，半百歲和超百歲老人與其他群體之間沒有觀察到顯著差異。

研究發(fā)現(xiàn)，隨著年齡的增長，INFLA-score和SIRI這兩種炎癥指數(shù)明顯增加，但在半超級百歲老人和超級百歲老人中，這些指數(shù)的值與其他組沒有顯著差異，也就是說在105歲以上的超長壽老人中，這些炎癥指標(biāo)并沒有顯著升高，他們似乎天生或者通過某種方式，更好地“控制”住了身體的炎癥反應(yīng)。

這項研究讓人們看到，控制炎癥反應(yīng)可能有助于促進(jìn)長壽，尤其是極端長壽。

免疫衰老與炎癥衰老：衰老的雙重驅(qū)動因素

最新發(fā)表在《Experimental & Molecular Medicine》的綜述文章[2]系統(tǒng)闡述了免疫衰老和炎癥衰老，為我們理解衰老的免疫學(xué)機(jī)制和開發(fā)干預(yù)策略提供了重要見解。

免疫衰老是指免疫系統(tǒng)隨年齡增長發(fā)生的功能下降和結(jié)構(gòu)改變，主要包括先天免疫和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的多重變化。這種衰退不僅影響了對病原體的防御能力，還削弱了腫瘤監(jiān)視功能，增加了自身免疫反應(yīng)的風(fēng)險。

與免疫衰老同時存在的是炎癥衰老，即隨著年齡增長而逐漸發(fā)展的慢性、低度、全身性炎癥狀態(tài)。這種狀態(tài)不同于急性炎癥反應(yīng)，它是一種持續(xù)的、無聲的炎癥過程，盡管程度較輕，但長期存在并對組織造成持續(xù)損害。

這兩種過程相互關(guān)聯(lián)，形成惡性循環(huán)。衰老細(xì)胞通過分泌衰老相關(guān)分泌表型（SASP）中的促炎因子加劇組織炎癥，而慢性炎癥微環(huán)境又進(jìn)一步加速細(xì)胞衰老進(jìn)程，導(dǎo)致更多細(xì)胞進(jìn)入衰老狀態(tài)[2]。

圖片來自文獻(xiàn)[2]

上面這張示意圖說明了衰老過程中的兩大體現(xiàn)，免疫衰老和炎癥衰老，以及它們對機(jī)體衰老的系統(tǒng)影響。免疫衰老的標(biāo)志是免疫器官的退化（例如，胸腺、脾臟和皮膚），受損的物理和粘膜屏障，降低的干細(xì)胞功能和減弱的先天性和適應(yīng)性免疫應(yīng)答。

炎癥是由衰老細(xì)胞積累、SASP分泌、代謝失調(diào)、線粒體功能障礙和腸道生態(tài)失調(diào)驅(qū)動的持續(xù)性炎癥引起的。

這些過程共同促進(jìn)免疫失衡，導(dǎo)致感染、虛弱和年齡相關(guān)疾病的易感性增加[2]。

干預(yù)免疫衰老及炎癥衰老的策略

近年來，針對免疫功能障礙的關(guān)鍵機(jī)制，如胸腺退化、干細(xì)胞老化和慢性炎癥，科學(xué)家們開發(fā)了多種干預(yù)策略來恢復(fù)免疫平衡和增強(qiáng)免疫韌性，以應(yīng)對免疫老化帶來的挑戰(zhàn)。

圖片來自文獻(xiàn)[2]

干預(yù)免疫衰老及炎癥衰老的策略[2]：

（1）細(xì)胞療法：

NK細(xì)胞療法：NK細(xì)胞具有識別和清除衰老細(xì)胞的能力。過繼性NK細(xì)胞轉(zhuǎn)移正在研究作為減少衰老細(xì)胞負(fù)擔(dān)的策略。

CAR-T細(xì)胞療法：靶向衰老相關(guān)蛋白（如uPAR）的CAR-T細(xì)胞在臨床前研究中顯示出選擇性清除衰老細(xì)胞的能力。

干細(xì)胞療法：間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）及其外泌體具有免疫調(diào)節(jié)特性，可能通過調(diào)節(jié)組織微環(huán)境來減輕炎癥衰老。

間充質(zhì)干細(xì)胞通過抑制炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生、促進(jìn)抗炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生、促進(jìn)巨噬細(xì)胞的極化、抑制補(bǔ)體系統(tǒng)的激活以及促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的修復(fù)等多種途徑來發(fā)揮抗炎作用，為機(jī)體抗衰、抗癌癥以及控制慢性病提供幫助。

（2）免疫系統(tǒng)特異性干預(yù)：

靶向髓系細(xì)胞：巨噬細(xì)胞在組織修復(fù)和炎癥消退中發(fā)揮核心作用，隨著年齡的增長而表現(xiàn)出功能障礙。

衰老巨噬細(xì)胞中 p38 MAPK 活性升高會降低其清除凋亡細(xì)胞的能力，從而導(dǎo)致未解決的炎癥。p38 MAPK 的藥理學(xué)抑制已被證明可以恢復(fù)巨噬細(xì)胞功能，增強(qiáng)細(xì)胞凋亡清除，這對于維持老齡化人群的組織完整性至關(guān)重要。

檢查點(diǎn)抑制劑：如抗PD-1抗體，可逆轉(zhuǎn)T細(xì)胞衰竭，已在癌癥治療中顯示出效果，可能對年齡相關(guān)的T細(xì)胞功能障礙也有益處。

胸腺再生策略：多種生長因子和細(xì)胞因子，如生長激素、IL-7等，正在研究中用于促進(jìn)胸腺再生和功能恢復(fù)。

（3）抑制特定的促炎細(xì)胞因子

一種有前途的途徑是抑制特定的促炎細(xì)胞因子，例如 IL-11，以減輕慢性炎癥并支持組織再生。IL-11 已被確定為促進(jìn)纖維化和全身炎癥的關(guān)鍵介質(zhì)，特別是在心血管和衰老方面。動物模型中的 IL-11 信號傳導(dǎo)抑制顯著改善了組織修復(fù)和全身健康，最終有助于延長壽命和增強(qiáng)活力。

小結(jié)

隨著科學(xué)研究不斷揭示免疫衰老和炎癥衰老的復(fù)雜機(jī)制，通過針對性干預(yù)免疫及炎癥系統(tǒng)來延長健康壽命成為了一個重要的課題。未來的抗衰老策略可能會采用多管齊下的方法，結(jié)合生活方式干預(yù)、藥物治療和可能的新型免疫療法，共同應(yīng)對年齡相關(guān)的免疫功能障礙。最終目標(biāo)不是簡單延長壽命，而是延長健康高質(zhì)量的壽命——保持生活質(zhì)量和功能能力直到老年。這一領(lǐng)域的持續(xù)進(jìn)展為我們實現(xiàn)健康老齡化提供了新的希望和可能性！

參考文獻(xiàn)：

[1]Accardi, G.; Calabrò, A.; Caldarella, R.; Caruso, C.; Ciaccio, M.; Di Simone, M.; Ligotti, M.E.; Meraviglia, S.; Zarcone, R.; Candore, G.; Aiello, A. Immune-Inflammatory Response in Lifespan—What Role Does It Play in Extreme Longevity? A Sicilian Semi- and Supercentenarians Study. Biology 2024, 13, 1010.

[2] Nguyen TQT, Cho KA. Targeting immunosenescence and inflammaging: advancing longevity research. Exp Mol Med. Published online September 1, 2025. doi:10.1038/s12276-025-01527-9

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