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告別等待，強化趁早！

用藥小妙招

撰文：Moon

在臨床工作中，我們經(jīng)常會遇到這樣的場景：一位急性冠脈綜合征（ACS）患者經(jīng)過初步治療后病情穩(wěn)定，但復(fù)查血脂時發(fā)現(xiàn)低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）仍遠高于目標(biāo)值。按照傳統(tǒng)的階梯式治療方案，我們可能會先調(diào)整他汀劑量，觀察幾周后再考慮加用其他藥物。

然而，在2025年歐洲心臟病學(xué)會（ESC）年會上發(fā)布的最新指南卻告訴我們：這類“等待觀察”的策略可能會延誤治療時機，增加患者心血管事件風(fēng)險。

這一轉(zhuǎn)變的背后，是近年來多項重磅研究證據(jù)的積累。在本次ESC年會上，美國波士頓布萊根婦女醫(yī)院的米歇爾?奧多諾霍教授在其專題報告中明確指出，降脂治療的理念正從傳統(tǒng)的“階梯式加藥”轉(zhuǎn)向“早期強化達標(biāo)”。她系統(tǒng)回顧了多項臨床試驗，為這一策略更新提供了充分依據(jù)。

本文將從降脂治療的核心原則、藥物選擇策略及指南更新后的臨床實踐三個方面，為大家全面解讀奧多諾霍教授報告的重要內(nèi)容。

圖1 奧多諾霍教授在現(xiàn)場報告

LDL-C越低越好，干預(yù)治療越早越好

數(shù)十年來，眾多臨床試驗一致證實了：無論采用何種方法，降低LDL-C總能可靠地減少主要不良心血管事件（MACE）的發(fā)生風(fēng)險。過往數(shù)據(jù)指出[1]：LDL-C每降低1mmol/L，在4-5年內(nèi)可使MACE風(fēng)險降低約22%-23%（圖2）。奧多諾霍教授在報告中強調(diào)“這為我們的降脂治療提供了明確的量化目標(biāo)”。

圖2

基于這一明確的劑量-反應(yīng)關(guān)系，“越低越好”逐漸成為降脂治療的核心策略。Prove It to ME22試驗[2]比較了高強度他?。ò⑼蟹ニ?0mg）與中強度他?。ㄆ辗ニ?0mg）在ACS患者中的療效，結(jié)果顯示高強度他汀治療可使MACE相對風(fēng)險降低16%，且這種獲益在治療早期就已顯現(xiàn)。另外，F(xiàn)ourier研究[3]發(fā)現(xiàn)即使將LDL-C降至30mg/dL（0.78mmol/L）以下，患者仍能持續(xù)獲益，MACE風(fēng)險隨LDL-C水平降低而持續(xù)下降。

“降脂越早越好”則是奧多諾霍教授在此匯報中傳遞的另一個重要理念。Fourier研究[3]的開放標(biāo)簽延長試驗提供了有力證據(jù)：早期使用PCSK9抑制劑的患者在8年隨訪中，心血管死亡率顯著低于延遲使用的患者。而SWEETHEART注冊研究數(shù)據(jù)[4]也表明，延遲聯(lián)合治療會導(dǎo)致顯著危害。心梗后早期（12周內(nèi)）開始使用依折麥布的患者，與較晚開始或從未使用的患者相比，一年隨訪時達到LDL目標(biāo)的比例顯著不同，MACE風(fēng)險也更低。奧多諾霍教授特別指出，ACS患者在發(fā)病后30天內(nèi)以及1-6個月內(nèi)是心血管事件高風(fēng)險期，此時積極干預(yù)能獲得最大收益。

此外，奧多諾霍教授強調(diào)：“冠狀動脈影像學(xué)研究進一步支持了早期強化治療的合理性?！?/b>數(shù)據(jù)顯示[5]，在他汀治療基礎(chǔ)上加用PCSK9抑制劑后，僅4周就能觀察到斑塊纖維帽厚度增加、脂質(zhì)核心縮小等穩(wěn)定斑塊的改變。這解釋了為什么早期強化治療能帶來顯著的臨床獲益。

藥物選擇如何精準匹配患者需求

在降脂治療的“藥物工具箱”中，各類藥物各具特點，奧多諾霍教授表明：“臨床醫(yī)生需要根據(jù)患者的具體情況精準選擇”。

在眾多藥物中，他汀類藥物仍是基礎(chǔ)治療。Prove It to ME22試驗[2]已證實，對于ACS患者，高強度他汀比中強度他汀能帶來更大獲益，且這種獲益早期即可顯現(xiàn)。因此，臨床實踐中，應(yīng)盡可能使用患者能夠耐受的最大劑量他汀，以實現(xiàn)LDL-C的充分降低。

而PCSK9抑制劑代表了目前最強效的降脂手段。Fourier研究[3]顯示，在中強度他汀基礎(chǔ)上加用PCSK9抑制劑可使LDL-C降至30mg/dL左右，且長期使用安全性良好。四項Ⅲ期臨床試驗[3、6]（包括Fourier和Odyssey Outcomes）一致顯示，PCSK9抑制劑可使MACE相對風(fēng)險降低15%。值得注意的是，即使LDL-C降至20mg/dL以下，也未觀察到神經(jīng)認知事件或出血性卒中風(fēng)險增加，且長期使用的主要不良反應(yīng)為注射部位反應(yīng)，總體耐受性良好。

另一種安全有效的非他汀類藥物——依折麥布，同樣不容忽視。IMPROVE-IT試驗[7]顯示，對于基線LDL-C已較低的ACS患者，在辛伐他汀基礎(chǔ)上加用依折麥布仍能使MACE風(fēng)險進一步降低6%。更重要的是，SWEETHEART注冊研究[4]表明，心梗后12周內(nèi)啟動依折麥布治療能顯著提高1年時的LDL-C達標(biāo)率，并降低不良事件風(fēng)險。這支持了依折麥布在早期聯(lián)合治療中的價值。

另外，貝派地酸為他汀不耐受患者提供了新選擇。它通過不同于他汀的機制發(fā)揮作用，對肝細胞具有更高特異性，耐受性較好。Clear Outcomes試驗[8]顯示，貝派地酸可降低LDL-C約20%，并減少他汀不耐受患者的MACE風(fēng)險。但需注意其可能增加痛風(fēng)、膽結(jié)石和肝酶異常的風(fēng)險。

奧多諾霍教授強調(diào)：“選擇藥物時首先要考慮所需的LDL-C降低幅度，同時兼顧成本、患者偏好、耐受性、不良反應(yīng)譜和給藥途徑等因素，我們應(yīng)在臨床實踐中進行個體化決策?！?/strong>

從“階梯式”到“目標(biāo)導(dǎo)向”的臨床實踐

2023ACS指南建議先使用最大耐受劑量他汀，若LDL-C仍>55mg/dL則加用依折麥布（Ⅱb類推薦），仍不達標(biāo)再考慮PCSK9抑制劑。而2018AHA/ACC指南則將加用依折麥布的閾值設(shè)定為LDL-C≥70mg/dL。奧多諾霍教授強調(diào)：“這種逐步加藥的方式可能導(dǎo)致高風(fēng)險患者長期處于LDL-C不達標(biāo)狀態(tài)，尤其是在ACS后的高風(fēng)險窗口期。”

2025ESC新指南則對此進行了重要革新，首先，推薦使用新型風(fēng)險預(yù)測模型SCORE2和SCORE2-OP，能更精準地評估患者心血管風(fēng)險，特別是老年人群。其次，明確建議在ACS急性期即強化降脂治療，無論患者之前是否接受過降脂治療。指南不再嚴格規(guī)定加藥順序，而是強調(diào)根據(jù)所需的LDL-C降低幅度選擇治療方案，包括聯(lián)合用藥。對于無法使用他汀的患者，推薦使用具有明確心血管獲益的非他汀藥物單獨或聯(lián)合治療。

奧多諾霍教授表明：基于新指南精神，臨床實踐中可采用“目標(biāo)-工具-患者”的決策框架。首先根據(jù)患者風(fēng)險等級確定LDL-C目標(biāo)（如極高?；颊?lt;55mg/dL）；然后計算所需的LDL-C降低幅度，選擇合適的藥物或聯(lián)合方案；最后結(jié)合患者的耐受性、經(jīng)濟狀況和個人偏好制定最終治療方案。例如，對于ACS患者，若基線LDL-C顯著升高，可考慮起始即采用他汀聯(lián)合依折麥布治療，必要時早期加用PCSK9抑制劑，而不必等待階梯式加藥。

奧多諾霍教授在報告結(jié)尾強調(diào)：“降低LDL-C能減少風(fēng)險，無論采用何種治療方式。選擇治療時，關(guān)鍵問題是所需的LDL-C降低百分比能否達到患者的目標(biāo)值?！?/strong>這一理念也指導(dǎo)我們在臨床實踐中應(yīng)更加靈活和積極，不再受限于固定的階梯式加藥順序。

小結(jié)

2025年ESC指南的更新為降脂治療帶來了重要變革。“早期強化、目標(biāo)導(dǎo)向、個體化選擇”成為新的關(guān)鍵詞。作為臨床醫(yī)生，我們需要及時更新知識，將最新證據(jù)轉(zhuǎn)化為臨床實踐，讓更多患者從積極的降脂治療中獲益。正如奧多諾霍教授結(jié)束演講時所說：“strike early and strike strong，that will translate into benefit for our patients.”

參考文獻：

[1]Silverman MG, Ference BA, Im K, Wiviott SD, Giugliano RP, Grundy SM, Braunwald E, Sabatine MS. Association Between Lowering LDL-C and Cardiovascular Risk Reduction Among Different Therapeutic Interventions: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA. 2016 Sep 27;316(12):1289-97.

[2]O'Keefe JH Jr, Cordain L, Harris WH, Moe RM, Vogel R. Optimal low-density lipoprotein is 50 to 70 mg/dl: lower is better and physiologically normal. J Am Coll Cardiol. 2004 Jun 2; 43(11):2142-6. doi: 10.1016/j.jacc.2004.03.046. PMID: 15172426.

[3]Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC, Honarpour N, Wiviott SD, Murphy SA, Kuder JF, Wang H, Liu T, Wasserman SM, Sever PS, Pedersen TR; FOURIER Steering Committee and Investigators. Evolocumab and Clinical Outcomes in Patients with Cardiovascular Disease. N Engl J Med. 2017 May 4; 376(18):1713-1722.

[4]Leosdottir, M, Schubert, J, Brandts, J. et al. Early Ezetimibe Initiation After Myocardial Infarction Protects Against Later Cardiovascular Outcomes in the SWEDEHEART Registry. JACC. 2025 Apr, 85 (15) 1550–1564.

[5]Yano H, Horinaka S, Ishimitsu T. Effect of evolocumab therapy on coronary fibrous cap thickness assessed by optical coherence tomography in patients with acute coronary syndrome. J Cardiol. 2020 Mar; 75(3):289-295. doi: 10.1016/j.jjcc.2019.08.002. Epub 2019 Sep 6. PMID: 31495548.

[6]The ODYSSEY Outcomes trial: Clinical implications and exploration of the limits of what can be achieved through lipid lowering.Maki, Kevin C.Journal of Clinical Lipidology, Volume 12, Issue 5, 1102 - 1105

[7]Cannon CP, Blazing MA, Giugliano RP, McCagg A, White JA, Theroux P, Darius H, Lewis BS, Ophuis TO, Jukema JW, De Ferrari GM, Ruzyllo W, De Lucca P, Im K, Bohula EA, Reist C, Wiviott SD, Tershakovec AM, Musliner TA, Braunwald E, Califf RM; IMPROVE-IT Investigators. Ezetimibe Added to Statin Therapy after Acute Coronary Syndromes. N Engl J Med. 2015 Jun 18;372(25):2387-97.

[8]Bempedoic Acid and Cardiovascular Outcomes in Statin Intolerant Patients At High Cardiovascular Risk: CLEAR OUTCOME.Cho, Leslie.Journal of Clinical Lipidology, Volume 17, Issue 4, e62

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責(zé)任編輯：銀子

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