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你有沒(méi)有曾經(jīng)盯著鏡子里的自己——或者翻出爸媽的照片時(shí)，腦子里冒出過(guò)這些疑問(wèn)：

“我的眼睛明明和媽媽一模一樣，但鼻子像爸爸，兩個(gè)組合在一起怎么就......沒(méi)那么理想？”

“都說(shuō)兒子像媽?zhuān)畠合癜郑晌以趺春孟駜蛇叺膬?yōu)點(diǎn)都沒(méi)占上？”

“我爸我媽都不胖，為什么我喝涼水都長(zhǎng)肉？！”

我們常常把這些歸因于“遺傳就像抽盲盒”，拆開(kāi)之前永遠(yuǎn)不知道組合出來(lái)是什么樣。

但事實(shí)上，遺傳的背后并不只是一場(chǎng)隨機(jī)匹配的游戲。有些基因，會(huì)“偷偷認(rèn)親”——在精子或卵子的形成過(guò)程中，父方或母方的一些基因會(huì)被表觀遺傳修飾而沉默，僅來(lái)自另一親本的那一拷貝基因在后代中表達(dá)。

這種現(xiàn)象，在遺傳學(xué)中被稱(chēng)為“親本來(lái)源效應(yīng)”（Parent-of-Origin Effects, POE），通常與“基因組印記”機(jī)制相關(guān)。

那為什么會(huì)有這種現(xiàn)象呢？這背后實(shí)則是一場(chǎng)進(jìn)化意義上的“父母博弈”！

近日，瑞士洛桑大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)就在 Nature 雜志上發(fā)表了研究成果，基于對(duì)236781個(gè)個(gè)體基因數(shù)據(jù)的分析，首次系統(tǒng)性地揭示了POE在復(fù)雜性狀中的廣泛存在。

他們發(fā)現(xiàn)：父系基因更傾向于促進(jìn)后代成長(zhǎng)（哪怕消耗更多母體資源），而母系基因則往往更謹(jǐn)慎，注重資源保存與長(zhǎng)期平衡。

并且，超過(guò)50%以往被認(rèn)為“父母各貢獻(xiàn)一半”的遺傳效應(yīng)——比如身高、體重、血糖代謝等，其實(shí)都與基因來(lái)自父親還是母親顯著相關(guān)。

研究團(tuán)隊(duì)成功確認(rèn)了30多個(gè)具有明顯POE的遺傳位點(diǎn)，從統(tǒng)計(jì)上驗(yàn)證了這種“父母偏見(jiàn)”的普遍性。

更厲害的是，本研究還開(kāi)發(fā)了一套神奇的“基因偵探法”，哪怕沒(méi)有父母的基因數(shù)據(jù)，也能準(zhǔn)確推斷出你身上的基因哪些來(lái)自爸爸、哪些來(lái)自媽媽。

01

怎么知道一個(gè)基因是來(lái)自爸還是媽?zhuān)?/strong>

要研究POE，最大的難題是不知道一個(gè)基因來(lái)自父親還是母親。對(duì)此，研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了一套多步驟的親本來(lái)源（PofO）推斷方法。

他們首先利用親屬關(guān)系、年齡與性別信息重建家系結(jié)構(gòu)，將超過(guò)27萬(wàn)名參與者歸類(lèi)到“代理父母”組中，構(gòu)建出一個(gè)可靠的驗(yàn)證隊(duì)列來(lái)評(píng)估后續(xù)推斷的準(zhǔn)確性。

緊接著，通過(guò)基于血統(tǒng)共享片段（IBD）的染色體間定相技術(shù)，團(tuán)隊(duì)成功實(shí)現(xiàn)了跨染色體水平的高精度單倍型分型（準(zhǔn)確率達(dá)99%），從而在完全不需要實(shí)際父母基因數(shù)據(jù)的情況下，重構(gòu)出每一個(gè)人的父源與母源染色體。

整合所有推斷信息后，研究團(tuán)隊(duì)成功對(duì)超過(guò)28萬(wàn)名個(gè)體進(jìn)行了親本來(lái)源判定，其中超過(guò)40%屬于高置信度估計(jì)，總體準(zhǔn)確率高達(dá)97.94%。

這一技術(shù)突破不僅使他們復(fù)制出了44.4% 以往已報(bào)告的POE效應(yīng)，還新發(fā)現(xiàn)了11個(gè)達(dá)到顯著水平、16個(gè)提示性的POE信號(hào)，這些信號(hào)大多富集在7、11和20號(hào)染色體上已知的多效性基因區(qū)域。

△ 染色體間定相和PofO方法概述

值得注意的是，這些POE顯著偏向于影響生長(zhǎng)與代謝相關(guān)性狀（富集程度OR = 5.35），說(shuō)明親本效應(yīng)在這些領(lǐng)域作用尤為突出。

更引人深思的是，約70% 新發(fā)現(xiàn)的POE表現(xiàn)出“雙極優(yōu)勢(shì)”模式——也就是來(lái)自父母的同一基因版本竟對(duì)同一性狀產(chǎn)生方向完全相反的效應(yīng)。

也正是這種“相互競(jìng)爭(zhēng)”的遺傳機(jī)制，在傳統(tǒng)的全基因組關(guān)聯(lián)分析（GWAS）中往往被掩蓋，而這一次，終于被系統(tǒng)性地揭示出來(lái)！

02

父母基因的“拉鋸戰(zhàn)”

基于上述構(gòu)建的高精度親本來(lái)源（PofO）注釋數(shù)據(jù)，研究團(tuán)隊(duì)對(duì)59種復(fù)雜性狀和超過(guò)1.4萬(wàn)個(gè)蛋白質(zhì)定量遺傳位點(diǎn)（pQTL）展開(kāi)了系統(tǒng)性?huà)呙?，最終識(shí)別出超過(guò)30個(gè)顯著的親本來(lái)源效應(yīng)（POE）。

更有趣的是，其中超過(guò)三分之一的POE表現(xiàn)出“雙極效應(yīng)”——即來(lái)自父母雙方的同一基因?qū)π誀畹挠绊懲耆喾础?/p>

這一類(lèi)效應(yīng)尤其集中在生長(zhǎng)相關(guān)性狀（如IGF1水平和身高）和代謝相關(guān)性狀（如2型糖尿病和甘油三酯水平）中。

以下是幾個(gè)突出的例子：

血脂變化

在7號(hào)染色體上一個(gè)已知的印記區(qū)域，變異rs62471721對(duì)甘油三酯表現(xiàn)出明顯的雙極效應(yīng)：當(dāng)來(lái)自父親時(shí)，它會(huì)降低甘油三酯水平；而當(dāng)來(lái)自母親時(shí)，卻提高甘油三酯水平。

這種“一正一反”的調(diào)控模式，可能源于該變異同時(shí)影響多個(gè)印記基因：其母源等位基因調(diào)控母系表達(dá)的 KLF14，而父源等位基因影響父系表達(dá)的 MEST，從而對(duì)脂代謝施加相反的作用。

此外，該區(qū)域還存在另外兩個(gè)與高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）和性激素結(jié)合球蛋白（SHBG）相關(guān)的POE信號(hào)。

共定位分析表明，這些代謝性狀很可能受同一個(gè)潛在的因果變異調(diào)控，提示該區(qū)域在代謝調(diào)控中具有樞紐性作用。

△ 甘油三酯上顯著的雙極POE

身高/代謝之爭(zhēng)

在著名的H19/IGF2印記區(qū)域，研究者識(shí)別出多個(gè)POE信號(hào)。身高受到三個(gè)獨(dú)立變異的影響。

● 新發(fā)現(xiàn)的父系rs576603 T等位基因與身高降低有關(guān)，該變異同時(shí)影響母系基因 H19 的剪接和父系基因 IGF2 的表達(dá)；

● 另兩個(gè)變異rs143840904（母系效應(yīng)）和rs77708343（雙極效應(yīng)）也與身高顯著相關(guān)，其中后者還同時(shí)影響多個(gè)代謝性狀，顯示出基因多效性。

并且，該區(qū)域也顯著關(guān)聯(lián)腎臟功能指標(biāo)：

● rs170102和rs217215分別對(duì)胱抑素C和肌酐水平呈現(xiàn)雙極效應(yīng)；

● rs4264135則提示尿酸鹽水平主要受父系遺傳影響。

共定位分析進(jìn)一步揭示，這些性狀由不同的因果變異驅(qū)動(dòng)，例如rs217215同時(shí)影響胱抑素C與肌酐，rs77708343共同調(diào)控身高與代謝，但它們與尿酸鹽的關(guān)聯(lián)較弱。

這說(shuō)明該區(qū)域通過(guò)多個(gè)相對(duì)獨(dú)立的遺傳信號(hào)調(diào)控不同生理表型，展現(xiàn)出豐富的功能復(fù)雜性。

糖尿病風(fēng)險(xiǎn)

對(duì)2型糖尿?。═2D）的分析發(fā)現(xiàn)，rs10838787在11p15.5區(qū)域表現(xiàn)出顯著的雙極效應(yīng)：父系遺傳時(shí)，增加T2D風(fēng)險(xiǎn)；母系遺傳時(shí)，反而起到保護(hù)作用。

該變異也與糖化血紅蛋白（HbA1c）水平呈現(xiàn)類(lèi)似的親本特異性關(guān)聯(lián)。

此外，在20q13.32區(qū)域GNAS基因附近，研究人員發(fā)現(xiàn)了與體脂百分比相關(guān)的多效性POE信號(hào)，再次表明親本效應(yīng)在代謝與體成分調(diào)控中扮演重要角色。

△ 端粒長(zhǎng)度上的PofO關(guān)聯(lián)

這些發(fā)現(xiàn)證實(shí)了親本來(lái)源效應(yīng)在復(fù)雜性狀中的重要作用，還揭示了其多效性和位點(diǎn)特異性的特點(diǎn)：父系基因更傾向于促進(jìn)后代生長(zhǎng)，即便以消耗母體資源為代價(jià)；而母系基因則更注重資源節(jié)約，以期為本體未來(lái)的繁殖機(jī)會(huì)保存能量。

03

POE影響在童年時(shí)期就已顯現(xiàn)

那么，這些親本來(lái)源效應(yīng)（POE）是只在成年后才出現(xiàn)，還是在生命早期就已經(jīng)發(fā)揮作用？

為了回答這個(gè)問(wèn)題，研究團(tuán)隊(duì)整合了多個(gè)隊(duì)列的數(shù)據(jù)開(kāi)展分析：包括英國(guó)生物銀行（UK Biobank）中志愿者自我報(bào)告的“10歲時(shí)相對(duì)身高”，以及來(lái)自挪威母親、父親和兒童隊(duì)列研究（MoBa）中42346名兒童從6周至8歲期間的縱向身高和BMI測(cè)量記錄。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，那些影響成人身高的遺傳變異（如rs77708343和rs576603），在兒童階段就已經(jīng)顯示出顯著的POE，且效應(yīng)方向與成年期一致，說(shuō)明親本來(lái)源效應(yīng)從早期生長(zhǎng)階段就開(kāi)始持續(xù)發(fā)揮作用。

△ 生命早期的POE

更有趣的是，變異rs6467315與嬰兒BMI在多個(gè)時(shí)間點(diǎn)顯著相關(guān)：母系遺傳的等位基因在嬰兒期與較高BMI相關(guān)，但到了成年期，這一效應(yīng)發(fā)生了逆轉(zhuǎn)——這一發(fā)現(xiàn)也解釋了為什么該變異在兒童某些年齡段中POE未能檢測(cè)到。

為驗(yàn)證上述發(fā)現(xiàn)的可靠性，團(tuán)隊(duì)還在愛(ài)沙尼亞生物庫(kù)（約8.5萬(wàn)人）和挪威母嬰隊(duì)列（4.2萬(wàn)名后代）中進(jìn)行了重復(fù)分析。

盡管在愛(ài)沙尼亞隊(duì)列中表型數(shù)據(jù)有限，但仍然成功復(fù)制了87%的可檢驗(yàn)關(guān)聯(lián)，包括新發(fā)現(xiàn)的甘油三酯、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）和肌酐水平的雙極POE效應(yīng)。

這項(xiàng)分析表明，雖然很多POE效應(yīng)在多個(gè)群體中表現(xiàn)穩(wěn)健，但仍有一些（如性別特異性的葡萄糖POE）需要更大樣本才能達(dá)到統(tǒng)計(jì)顯著性。

這也為未來(lái)研究指明了方向：擴(kuò)大樣本量和表型覆蓋將有助于揭示更多隱藏的親本遺傳效應(yīng)。

04

小結(jié)

總而言之，這項(xiàng)研究不僅開(kāi)發(fā)了一種可擴(kuò)展的親本來(lái)源推斷方法，還創(chuàng)建了迄今為止最大的POE研究隊(duì)列，為系統(tǒng)解析父母基因各自的作用提供了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。

更重要的是，它揭示了父母基因之間的“拉鋸戰(zhàn)”如何實(shí)實(shí)在在地影響著我們的身高、體重、代謝健康甚至端粒長(zhǎng)度。

由此可見(jiàn)，父母對(duì)孩子的基因作用并不僅僅是簡(jiǎn)單的“加性”（平等、隨機(jī)表達(dá)），在許多關(guān)鍵性狀上更是存在著激烈的“競(jìng)爭(zhēng)”！

因此，孩子更像爸爸還是更像媽媽?zhuān)坎灰欢ㄊ钦l(shuí)的基因“更強(qiáng)大”，而是看在特定性狀上，父母哪方的基因在這場(chǎng)進(jìn)化“拔河比賽”中占了上風(fēng)~

撰文：M｜編輯：lcc

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