大咖風采

搜索引擎中輸入“余金權(quán)”三個字，跳轉(zhuǎn)詞條排在前列的都會提及“麥克阿瑟獎”（MacArthur Fellows Program/MacArthur Fellowship）。這個獎項又叫作“天才獎”（Genius Grants），由麥克阿瑟基金會于1981年創(chuàng)立，用于獎勵各個領(lǐng)域具有非凡創(chuàng)造力的杰出人士，是美國跨領(lǐng)域最高獎項之一。余金權(quán)教授在C-H鍵活化領(lǐng)域的研究中具有卓越的貢獻，于2016年獲此殊榮。標志性“爆炸頭”造型為他賦予了些許朋克搖滾歌手的氣質(zhì)，令很多學術(shù)圈外的人也對他印象深刻。

余金權(quán)教授（圖片來源：參考資料[1]）

C-H鍵活化

C-H鍵活化是指底物中的C-H鍵在過渡金屬催化劑的作用下發(fā)生C-H鍵斷裂，形成相應的C-M（M：過渡金屬）鍵物種，隨后與其他反應物作用形成C-X（X = C, O, N, S等）鍵的過程，因而也稱C-H鍵官能化。

這一領(lǐng)域的研究可追溯至上世紀60年代，理論上講，C-H鍵斷裂從熱力學和動力學角度考慮都較為困難。使用過渡金屬催化劑可以降低C-H鍵發(fā)生斷裂的活化能，提高其轉(zhuǎn)化的速率。但一個底物分子中通常存在多個活性相近的C-H鍵反應位點，提高C-H鍵反應活性的同時，如何實現(xiàn)選擇性活化同樣是人們需要考慮的問題。

C-H鍵活化反應歷程的分析（圖片來源：參考資料[2]）

人們發(fā)現(xiàn)，底物中存在的特定官能團或預先修飾某些官能團可以控制C-H鍵活化的選擇性，這些基團與過渡金屬催化劑配位后，以特定的空間構(gòu)型拉近過渡金屬中心與底物分子中目標C-H鍵的距離，形成熱力學穩(wěn)定的五元或六元環(huán)金屬中間體（環(huán)金屬化），導向基團（directing group，DG）的概念應運而生。

早期的導向基團以包含N、P、S等強σ電子給體及π電子受體的基團為主，在設計反應時存在諸多問題：首先，如何在底物分子中引入導向基團就存在一定困難，有時合成步驟較為繁瑣，甚至難以實現(xiàn)，底物適用范圍由此受限，而參與反應后又需要面臨如何消除的問題；其次，環(huán)金屬化過程多形成五元及六元環(huán)金屬中間體，這種策略只適用于導向基團鄰近C-H鍵的活化，遠程活化無法實現(xiàn)，進一步限制了底物的適用性；此外，導向基團配位能力強雖然可使環(huán)金屬中間體更穩(wěn)定，但也意味著其反應活性降低，導致進一步官能化受到阻礙。

傳統(tǒng)C-H鍵活化反應的反應機制（圖片來源：參考資料[3]）

與此前介紹的Phil S. Baran教授一樣，余金權(quán)教授同樣是有機化學界備受矚目的領(lǐng)軍人物。他是美國斯克里普斯研究所（Scripps Research）教授、中科院上海有機化學研究所特聘研究員，帶領(lǐng)其團隊在過渡金屬催化惰性C-H鍵選擇性官能化方面取得了諸多重大突破：在導向基團參與C-H鍵活化反應的研究中，底物從最初修飾不可消除的強配位導向基團至可消除的弱配位導向基團，再到瞬態(tài)導向基團（transient directing group），最終發(fā)展成為無導向基團參與的反應，以上提及的第一、第三個問題得到解決。C-H鍵活化的位點從近程發(fā)展至遠程活化，又從化學、區(qū)域選擇性的探索升級為具有立體選擇性的不對稱C-H鍵活化，第二個困難也因此瓦解。他在C-H鍵活化領(lǐng)域的研究中秉承著工匠精神，堅持不懈地將其逐步推進至新的高度。其中一項工作便經(jīng)歷不斷的傳承優(yōu)化，循序漸進長達14年之久。

余金權(quán)教授課題組（圖片來源：參考資料[2]）

無導向基團參與的C-H鍵活化

相比利用導向基團策略實現(xiàn)C-H鍵官能化，無導向基團參與的反應無需對底物進行預先修飾，轉(zhuǎn)而借助特定的配體與過渡金屬催化劑結(jié)合，通過催化活性物種與底物之間的空間及電子相互作用來控制反應的選擇性。這類方法用于遠程C-H鍵活化更具有優(yōu)勢，但由于活化過程中缺少底物與過渡金屬中心的環(huán)金屬化螯合作用，轉(zhuǎn)化效率會大幅度降低。

不同的C-H鍵活化策略（圖片來源：參考資料[4]）

以Pd催化芳基C(sp2)-H鍵的官能化為例，人們要大大提高底物的用量推動反應進行，C-H鍵官能化的區(qū)域選擇性也需進一步改善。而從反應機制上講，這種親電鈀化過程類似于芳香親電取代反應，富電子芳香烴參與反應的效果較好，貧電子底物往往不適用。

2017年，余金權(quán)教授使用2-吡啶酮L69（貨號：ALD00606）作為配體，與Pd催化劑結(jié)合可以實現(xiàn)無導向基團參與的C-H鍵烯基化。其中芳香烴用作限制試劑（limiting reagent），合成效率與區(qū)域選擇性得到了很大的提升，反應對富電子及貧電子芳香烴均具有較好的適用性。該方法還可用于噻吩、呋喃等雜芳香烴的芳基C-H鍵官能化，乃至天然產(chǎn)物及復雜藥物分子的后期修飾。相關(guān)工作發(fā)表在學術(shù)期刊Nature上，文章的第一作者為王鵬博士。

無導向基團參與Pd催化芳基C-H鍵的烯基化

（圖片來源：參考資料[5]）

研究發(fā)現(xiàn)，2-吡啶酮L69對Pd金屬中心配位后可顯著提高反應的初始速率，并抑制Pd活性物種聚合或分解。這種配體穩(wěn)定作用對芳香烴作為限制試劑的C-H鍵活化過程具有十分重要的影響，并得到了密度泛函理論（DFT）計算的支持。在最優(yōu)過渡態(tài)中，兩個吡啶酮配體同時與Pd金屬中心配位，其中一個作為X型配體以k-2的方式與Pd結(jié)合，另一個則通過N原子與Pd作用，并進一步作為內(nèi)源堿以協(xié)同金屬化-去質(zhì)子化機理實現(xiàn)C-H鍵斷裂。假使不加入L69，貧電子芳香烴無法發(fā)生反應。

L69參與催化的DFT計算及驗證實驗

（圖片來源：參考資料[5]）

這種試劑目前已商品化，以“Wang?Yu non-directed C?H functionalization ligand”命名在默克官網(wǎng)有售。

目錄貨號

產(chǎn)品名稱

CAS號

ALD00606

Wang?Yu non-directed C?H functionalization ligand

38609-76-6

在一個研究領(lǐng)域追求盡善盡美，這也許是余金權(quán)教授堅守的科研信條。而研究了那么多年的C-H鍵活化，人們也會感嘆他源源不斷的想法從何而來。十分贊同一位同行朋友的看法：想法是大量閱讀與經(jīng)驗啟發(fā)的結(jié)果，并非苦思冥想刻意為之。它可能不是靈光乍現(xiàn)的新點子，而是塵封于記憶中某個懸而未決的舊問題。有時一項工作遇到瓶頸不得不擱置，有人可能就此忘懷，而有人則會在許久以后開展其他研究時從中得到建設性的幫助，回顧這一問題繼續(xù)探索?？茖W研究并非一蹴而就，有時需要長期反復的推敲。在這一過程中，強大的記憶力與堅定的信念缺一不可。

當然，默克還收錄了余金權(quán)教授開發(fā)的其他類型的配體。欲知詳情可登錄默克官網(wǎng)sigmaaldrich.cn。掃描下方的二維碼，可參與有獎分享。

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參考資料

[1] https://www.macfound.org/fellows/976/

[2] https://www.scripps.edu/yu/

[3] Keary M. Engle. et al., Weak Coordination as a Powerful Means for Developing Broadly Useful C–H Functionalization Reactions. Acc. Chem. Res. 2012, 45, 788.

[4] Shubham K. Agrawal et al., Metal-catalysed non-directed C(sp2)–H bond activation. Chem. Soc. Rev. 2025, 54, 6122.

[5] Peng Wang et al., Ligand-accelerated non-directed C–H functionalization of arenes. Nature 2017, 551, 489.