【寫在前面】：本期推薦的是由徐州醫(yī)科大學(xué)江蘇省新藥研究與臨床藥學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、徐州醫(yī)科大學(xué)附屬徐州東方醫(yī)院藥學(xué)部、徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院藥學(xué)部等研究團(tuán)隊(duì)合作近期發(fā)表于Phytomedicine(IF8.3）的一篇文章，揭示線粒體依賴性凋亡通過(guò)YY1/PGC-1α信號(hào)傳導(dǎo)參與酸棗仁皂苷A對(duì)糖尿病腎病相關(guān)腎小管損傷的緩解。

【期刊簡(jiǎn)介】

【題目及作者信息】

Mitochondria-dependent apoptosis was involved in the alleviation of Jujuboside A on diabetic kidney disease-associated renal tubular injury via YY1/PGC-1α signaling

背景

腎小管損傷是糖尿病腎?。―KD）的重要病理變化，通過(guò)線粒體功能改善腎小管損傷也是DKD的重要治療策略。我們之前的研究表明，從酸棗仁（SZS）中分離出的主要活性物質(zhì)酸棗仁皂苷A（Ju A）可以恢復(fù)糖尿病小鼠的腎功能。然而，其對(duì)DKD的保護(hù)機(jī)制尚不清楚。

目的

探討Ju A對(duì)DKD相關(guān)性腎小管損傷的影響及其機(jī)制。

方法

在高糖（HG）培養(yǎng)的HK-2細(xì)胞和db/db小鼠中檢測(cè)了Ju A的抗凋亡作用及其對(duì)腎小管上皮細(xì)胞（RTEC）線粒體功能障礙的保護(hù)作用。隨后，我們利用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析、分子對(duì)接、螢光素酶檢測(cè)、染色質(zhì)免疫沉淀（ChIP）、陰陽(yáng)1（YY1）過(guò)表達(dá)慢病毒載體和過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活物-1α（PGC-1α）特異性激動(dòng)劑ZLN005，來(lái)鑒定Ju A對(duì)DKD相關(guān)RTEC線粒體功能障礙的保護(hù)機(jī)制。

結(jié)果

Ju A抑制糖尿病小鼠RTEC凋亡，改善RTEC線粒體功能障礙，HG培養(yǎng)HK-2細(xì)胞。YY1是Ju A對(duì)抗DKD相關(guān)線粒體功能障礙的潛在靶點(diǎn)，Ju A誘導(dǎo)的YY1下調(diào)增加了PGC-1α啟動(dòng)子活性，導(dǎo)致HG處理的HK-2細(xì)胞線粒體功能恢復(fù)。YY1的腎小管特異性過(guò)表達(dá)通過(guò)阻斷PGC-1α介導(dǎo)的RTEC線粒體功能的恢復(fù)，阻斷了Ju A對(duì)糖尿病小鼠的腎臟保護(hù)作用。深入的機(jī)制研究表明，Ju A對(duì)DKD相關(guān)腎小管損傷的保護(hù)作用與通過(guò)YY1/PGC-1α信號(hào)傳導(dǎo)恢復(fù)線粒體功能有關(guān)，從而通過(guò)滅活CytC介導(dǎo)的Caspase9/Caspase3信號(hào)傳導(dǎo)抑制糖尿病狀態(tài)下RTEC的凋亡。

結(jié)論

Ju A通過(guò)抑制線粒體依賴性凋亡，通過(guò)YY1/PGC-1α信號(hào)傳導(dǎo)減輕DKD相關(guān)性腎小管損傷。

圖文摘要

【前言】

腎小管間質(zhì)占腎實(shí)質(zhì)的90%以上，腎小管損傷是慢性腎病（CKD）的驅(qū)動(dòng)力。糖尿病腎?。―KD）是CKD增長(zhǎng)最快的原因之一。研究發(fā)現(xiàn)，與異常腎小球結(jié)構(gòu)相比，腎小管結(jié)構(gòu)的變化發(fā)生在早期DKD。在糖尿?。―M）狀態(tài)下，腎小管上皮細(xì)胞（RTEC）受到代謝紊亂、炎癥微環(huán)境和尿液成分變化的影響，導(dǎo)致腎小管損傷。隨著DKD的發(fā)展，RTEC的損傷主要表現(xiàn)為細(xì)胞凋亡甚至壞死。凋亡誘導(dǎo)的RTEC缺失導(dǎo)致腎小球硬化和腎小管萎縮，這促進(jìn)了DKD的發(fā)展。因此，抑制腎小管凋亡對(duì)于早期預(yù)防和治療DKD非常重要。

隨著研究和開(kāi)發(fā)的深入，中醫(yī)藥已被廣泛用于糖尿病及其并發(fā)癥的獨(dú)立或輔助治療。同時(shí)，隨著發(fā)展的不斷深入，越來(lái)越多的中藥活性成分被發(fā)現(xiàn)可以延緩DKD的發(fā)生和發(fā)展。酸棗仁皂苷A（Ju A）是從酸棗仁（SZS）中提取的最早的活性成分之一，具有抗炎、抗氧化、鎮(zhèn)靜和催眠等藥理作用。Ju A的所有這些藥理活性都是代謝性疾病，特別是DKD的潛在治療策略。Ju A的藥效學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，它改善了糖尿病小鼠的腎功能。然而，Ju A對(duì)抗DKD的確切機(jī)制尚不清楚。我們的最新研究表明，Ju A調(diào)節(jié)糖尿病小鼠的肝臟脂質(zhì)代謝和氧化應(yīng)激。眾所周知，脂質(zhì)代謝和氧化應(yīng)激受到線粒體的嚴(yán)格調(diào)節(jié)，線粒體功能障礙可能會(huì)加速早期糖尿病腎病的發(fā)生。因此，我們推測(cè)RTEC的線粒體可能參與了Ju A對(duì)DKD的保護(hù)作用。

本研究旨在闡明Ju A對(duì)DKD RTEC線粒體功能的維持作用，并進(jìn)一步探討Ju A通過(guò)恢復(fù)線粒體功能對(duì)腎小管損傷的潛在保護(hù)機(jī)制。我們的研究結(jié)果表明，Ju A對(duì)腎小管損傷的保護(hù)作用與通過(guò)YY1/PGC-1α信號(hào)通路恢復(fù)線粒體功能有關(guān)，從而通過(guò)滅活CytC介導(dǎo)的Caspase9/Caspase3信號(hào)，抑制糖尿病狀態(tài)下RTEC的凋亡。

【結(jié)果部分】

1.Ju A對(duì)HG培養(yǎng)的HK-2細(xì)胞凋亡的影響。

2.Ju A對(duì)糖尿病小鼠腎小管凋亡的影響。

3.Ju A對(duì)體內(nèi)外腎小管線粒體功能的影響。

4.鑒定Ju A影響DKD相關(guān)線粒體功能障礙的核心靶點(diǎn)。

5.Ju A對(duì)YY1體內(nèi)外表達(dá)的影響。

6.YY1過(guò)表達(dá)對(duì)Ju A治療糖尿病小鼠線粒體功能和RTEC凋亡的影響。

7.YY1過(guò)表達(dá)對(duì)Ju A改善線粒體功能和凋亡的影響。

8.PGC-1α特異性激動(dòng)劑ZLN005和YY1過(guò)表達(dá)對(duì)YY1/PGC-1α信號(hào)傳導(dǎo)的影響。

9.PGC-1α特異性激動(dòng)劑ZLN005和YY1過(guò)表達(dá)對(duì)線粒體功能和凋亡的影響。

10.示意圖描繪了Ju A通過(guò)YY1/PGC-1α信號(hào)通路恢復(fù)線粒體功能，治療DKD腎小管凋亡的可能機(jī)制。

【結(jié)論與討論】

總之，我們的數(shù)據(jù)顯示，Ju A對(duì)腎小管損傷的保護(hù)作用與通過(guò)YY1/PGC-1α信號(hào)傳導(dǎo)恢復(fù)線粒體功能有關(guān)，從而通過(guò)滅活CytC介導(dǎo)的Caspase9/Caspase3信號(hào)傳導(dǎo)抑制糖尿病狀態(tài)下RTEC的凋亡（圖10）。我們的研究不僅揭示了Ju-A作為DKD腎小管損傷潛在藥理學(xué)策略的可能新機(jī)制，也為DKD腎管損傷的治療進(jìn)展提供了新的機(jī)會(huì)。

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