撰文丨王聰

編輯丨王多魚(yú)

排版丨水成文

gasdermin（GSDM）家族包括人類的 GSDMA 至 GSDME 等成員，它們通過(guò)在細(xì)胞膜上打孔，引發(fā)細(xì)胞焦亡（Pyroptosis）。在炎癥性疾病中，GSDMD 介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡通過(guò)其 N 端片段（GSDMD-NT）在細(xì)胞膜上形成孔道，觸發(fā)細(xì)胞裂解與細(xì)胞因子風(fēng)暴，且可經(jīng)細(xì)胞胞外囊泡傳播至鄰近細(xì)胞，加劇炎癥擴(kuò)散。

GSDMD-NT 孔道形成過(guò)程中的主要結(jié)構(gòu)變化，使得難以獲得穩(wěn)定的 GSDMD-NT 孔道蛋白，從而阻礙了傳統(tǒng)高通量篩選方法識(shí)別用于孔道阻斷的先導(dǎo)分子，且其孔道直徑達(dá)到了 21 納米，這限制了小分子抑制劑的作用。此外，完全阻斷 GSDMD 會(huì)干擾其免疫穩(wěn)態(tài)功能，因此，開(kāi)發(fā)可逆、精準(zhǔn)封堵成熟孔道的配體，是當(dāng)前的關(guān)鍵挑戰(zhàn)。

2025 年 9 月 15 日，大坪醫(yī)院創(chuàng)傷與化學(xué)中毒全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（現(xiàn)就職于中國(guó)科學(xué)院成都生物研究所）王淦研究員，昆明市延安醫(yī)院云南省心血管重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室孟平副研究員和大坪醫(yī)院創(chuàng)傷與化學(xué)中毒全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室曾靈研究員團(tuán)隊(duì)合作（孫劍會(huì)、楊俊為論文共同第一作者），在 Nature 子刊Nature Immunology上發(fā)表了題為：Delaying pyroptosis with an AI-screened gasdermin D pore blocker mitigates inflammatory response 的研究論文。

該研究利用人工智能（AI）從頭生成了特異性阻斷GSDMD-NT 孔道的多肽——SK56，能夠延緩細(xì)胞焦亡，減輕炎癥反應(yīng)，從而為不受控炎癥引起或加重的人類疾病（例如膿毒癥、慢性炎癥和自身免疫性疾病）提供了新的治療選擇。

人工智能（AI）徹底改變了蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)領(lǐng)域，催生了諸如 RFDiffusion、MaSIF、RifDock 和 SCUBA 等眾多方法，這些方法能夠設(shè)計(jì)出高親和力的結(jié)合蛋白。

在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了基于 Transformer 的交互式界面原子生成式模型——TransForPep，進(jìn)行虛擬多肽篩選，并進(jìn)行優(yōu)化和表征，從而從頭生成了一種強(qiáng)效的 GSDMD-NT 孔道阻斷劑——SK56。

具體來(lái)說(shuō)，SK56能夠選擇性靶向阻斷 GSDMD-NT 孔道，有效延緩細(xì)胞焦亡，并抑制巨噬細(xì)胞和人外周血白細(xì)胞誘導(dǎo)的細(xì)胞焦亡中的細(xì)胞因子釋放。SK56 能防止脂多糖或盲腸結(jié)扎穿孔手術(shù)誘導(dǎo)的膿毒癥小鼠的死亡。SK56 不影響白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）或 GSDMD 的切割。相反，SK56 抑制焦亡巨噬細(xì)胞釋放細(xì)胞因子，減輕由焦亡細(xì)胞膜孵育引發(fā)的原代小鼠樹(shù)突狀細(xì)胞的活化，并在類器官-巨噬細(xì)胞共培養(yǎng)模型中防止人肺泡類器官的因焦亡擴(kuò)散引發(fā)的廣泛細(xì)胞死亡。SK56 能阻斷脂質(zhì)雙層納米顆粒上的 GSDMD-NT 孔道，并進(jìn)入焦亡巨噬細(xì)胞抑制線粒體損傷。SK56 為對(duì)抗多種炎癥相關(guān)疾病提供了新的可能。

該研究展示了 AI 引導(dǎo)的多肽類設(shè)計(jì)在靶向“不可成藥”生物結(jié)構(gòu)中的潛力，為生物藥物開(kāi)發(fā)開(kāi)辟了新途徑。此外，該研究中篩選的多肽 SK56，可在焦亡反應(yīng)開(kāi)始后依然有效，這挑戰(zhàn)了“焦亡一旦觸發(fā)即不可逆”的傳統(tǒng)認(rèn)知。

這些研究結(jié)果可能為治療由不受控炎癥引起或加重的人類疾病提供了新的治療選擇，也讓我們重新思考——人類或許能更聰明地“與炎癥共處”，而非“一味壓制”。

據(jù)悉，論文中使用的 AI 模型和訓(xùn)練數(shù)據(jù)庫(kù)已免費(fèi)開(kāi)源。多肽 SK56 已申請(qǐng)國(guó)家發(fā)明專利（專利受理號(hào)：202310315378X）。該研究由大坪醫(yī)院創(chuàng)傷與化學(xué)中毒全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，昆明市延安醫(yī)院云南省心血管重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，中國(guó)科學(xué)院成都生物研究所，西南大學(xué)的多學(xué)科團(tuán)隊(duì)合作完成。大坪醫(yī)院孫劍會(huì)高級(jí)工程師和昆明市延安醫(yī)院楊俊助理研究員為論文共同第一作者。創(chuàng)傷與化學(xué)中毒全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任蔣建新院士，昆明市延安醫(yī)院云南省心血管疾病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、心血管外科李亞雄主任，昆明市延安醫(yī)院心血管內(nèi)科CCU曲海主任提供了詳細(xì)的臨床診療理論與基礎(chǔ)研究指導(dǎo)。大坪醫(yī)院創(chuàng)傷與化學(xué)中毒全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（現(xiàn)就職于中國(guó)科學(xué)院成都生物研究所）王淦研究員，昆明市延安醫(yī)院云南省心血管重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室常務(wù)副主任孟平副研究員和大坪醫(yī)院創(chuàng)傷與化學(xué)中毒全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室曾靈研究員為論文通訊作者。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41590-025-02280-x