9月17日，國際頂級期刊《信號轉導與靶向治療》（Signal Transduction and Targeted Therapy）發(fā)表了一項由四川大學華西醫(yī)院團隊領銜的突破性研究，首次揭示了G蛋白偶聯(lián)受體15（GPR15）在吸煙對克羅恩?。–D）和潰瘍性結腸炎（UC）雙向調控中的核心機制。這項橫跨人群隊列與動物模型的研究，為理解吸煙為何對兩種炎癥性腸病（IBD）產生截然相反的影響提供了關鍵線索。

現(xiàn)象之謎：吸煙為何在兩種炎癥性腸病中表現(xiàn)相反

吸煙對炎癥性腸病模型疾病表型的不同影響

炎癥性腸?。↖BD）是一組以腸道慢性炎癥為特征的自身免疫性疾病，主要包括克羅恩?。–D）和潰瘍性結腸炎（UC）。盡管二者同屬IBD，但臨床表現(xiàn)、病理特征和治療反應大相徑庭。更令人困惑的是，吸煙對二者的影響堪稱矛盾體——吸煙會顯著加重CD患者的病情，增加術后復發(fā)風險；但對UC患者而言，吸煙反而可能降低發(fā)病風險、減輕活動期癥狀。

這一現(xiàn)象長期困擾著醫(yī)學界。此前研究推測，吸煙中的尼古丁、自由基等成分可能通過影響腸道菌群、黏液層或免疫細胞發(fā)揮作用，但具體機制始終未明。

研究團隊的目標是為這一吸煙悖論找到分子層面的解釋。GPR15因其在T細胞歸巢和免疫調節(jié)中的特殊角色進入研究團隊的視野——它既是HIV的共受體，也是T細胞向腸道遷移的關鍵導航分子，而吸煙已被證實會上調GPR15表達。

人群數(shù)據+小鼠模型：雙管齊下鎖定GPR15

小鼠Gpr15缺陷：吸煙減輕TNBS誘導的結腸炎但加重DSS誘導的結腸炎

為驗證這一假設，研究團隊首先分析了英國生物銀行（UK Biobank）中2120名CD患者和4161名UC患者的吸煙數(shù)據。結果顯示：與從不吸煙者相比，當前吸煙者患CD的風險增加37%（HR=1.37），但UC風險卻降低24%（HR=0.76）。這一人群層面的關聯(lián)提示，吸煙對IBD的影響可能存在基因-環(huán)境交互作用。

隨后，研究團隊構建了兩種經典的IBD小鼠模型：用2,4,6-三硝基苯磺酸（TNBS）誘導的CD樣結腸炎模型，以及用葡聚糖硫酸鈉（DSS）誘導的UC樣結腸炎模型，并讓小鼠暴露于香煙煙霧中4周。

實驗結果令人震驚：

• 在CD模型中，吸煙小鼠出現(xiàn)更嚴重的腹瀉、體重下降，結腸長度縮短，腸道炎癥因子（IL-1β、IL-6、TNF-α）水平顯著升高；

• 在UC模型中，吸煙小鼠的癥狀卻明顯緩解——體重恢復更快，結腸損傷減輕，炎癥因子水平不升反降。

這與觀察到的現(xiàn)象完全一致！進一步分析發(fā)現(xiàn)，無論CD還是UC模型，吸煙均會上調結腸組織中GPR15的表達，但后續(xù)的免疫反應卻截然不同。

GPR15驅動TNBS誘導結腸炎中的Th17細胞反應并維持DSS誘導結腸炎中的Treg功能

機制揭曉：GPR15導演免疫細胞變臉戲碼

C57BL/6JGpt-Tg（人源GPR15）小鼠中吸煙對結腸炎的雙重作用：加劇TNBS誘導的結腸炎并緩解DSS誘導的結腸炎

為探究GPR15的具體作用，研究團隊構建了GPR15基因敲除（Gpr15?/?）小鼠，并重復上述實驗。

• 在CD模型中，Gpr15?/?小鼠即使暴露于吸煙環(huán)境，其腹瀉、體重下降等癥狀也顯著輕于野生型小鼠；結腸炎癥因子水平降低，病理損傷減輕。進一步分析顯示，吸煙通過GPR15促進初始CD4+T細胞向促炎的Th17細胞分化，這些細胞分泌大量IL-17A等促炎因子，加劇腸道炎癥。

• 在UC模型中，情況完全反轉：Gpr15?/?小鼠暴露于吸煙后，癥狀反而比野生型更嚴重；結腸炎癥因子（IL-1β、IL-6、TNF-α）水平顯著升高。機制研究發(fā)現(xiàn)，吸煙通過GPR15促進初始CD4+T細胞向調節(jié)性T細胞（Treg）分化，這些細胞分泌IL-10、TGF-β等抗炎因子，抑制過度免疫反應，從而緩解UC。

這就像同一把鑰匙（GPR15）打開了兩扇不同的門——在CD中，它釋放了炎癥惡魔Th17細胞；在UC中，它喚醒了和平使者Treg細胞。為驗證這一機制的普適性，研究團隊還構建了人源GPR15轉基因小鼠。結果顯示，過表達GPR15的轉基因小鼠在吸煙環(huán)境下，CD癥狀進一步惡化，而UC癥狀則更易被緩解，與野生型小鼠形成鮮明對比。

臨床啟示：精準干預的新靶點

這項研究不僅解開了吸煙對IBD雙向調控的分子之謎，更為臨床治療提供了新思路。過去我們常說吸煙有害健康，但對UC患者而言，這一結論并不絕對。研究團隊的發(fā)現(xiàn)提示，針對GPR15的靶向治療可能需要根據患者的疾病亞型（CD或UC）和吸煙史進行個體化設計。例如，對于吸煙的CD患者，抑制GPR15可能減輕炎癥；而對于UC患者，或許需要保留GPR15的保護作用。

從吸煙悖論到GPR15的機制揭秘，這項研究不僅推動了IBD病理機制的理解，更展現(xiàn)了多學科交叉研究的魅力——將人群流行病學、動物模型與分子機制緊密結合，最終為臨床轉化提供可能。

原文鏈接：https://www.thelancet.com/journals/ebiom/article/PIIS2352-3964(25)00390-1/fulltext

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