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撰文： 中山大學(xué) 淺藍

本文審核專家：江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院 李晶教授

引言

近年來，間充質(zhì)干細胞因抗炎、免疫調(diào)節(jié)等作用機制而被廣泛的應(yīng)用到臨床中，并且其在健康人群中的安全性也得到了廣泛的證實。（不過在臨床中，針對腫瘤患者不建議使用間充質(zhì)干細胞。）

隨著研究的發(fā)展，間充質(zhì)干細胞的抗癌特性逐漸被證實，研究表明：間充質(zhì)干細胞主要通過促進腫瘤細胞凋亡、自噬和衰老，以及通過增強免疫力、抗血管生成和抗腫瘤細胞遷移與侵襲來抑制腫瘤進展。

近年來，越來越多的科學(xué)研究表明，間充質(zhì)干細胞具有抗腫瘤的特性。間充質(zhì)干細胞已被證明可以抑制乳腺、腦、肺、肝、卵巢、骨、食管、膀胱、結(jié)直腸和血液系統(tǒng)惡性腫瘤的生長[1]。

那么，間充質(zhì)干細胞抗腫瘤的作用機制是什么？針對不同類型的腫瘤，間充質(zhì)干細胞的抑制作用有區(qū)別嗎？不同組織來源的間充質(zhì)干細胞，抗腫瘤特性有什么差異嗎？本文通過文獻匯總來為大家解答這些疑問。

間充質(zhì)干細胞的抗腫瘤機制

如圖1所示，間充質(zhì)干細胞主要通過促進腫瘤細胞凋亡、自噬和衰老，以及通過增強免疫力、抗血管生成和抗腫瘤細胞遷移與侵襲來抑制腫瘤進展。

圖1：間充質(zhì)干細胞（MSCs）腫瘤抑制機制的示意圖。圖片來自文獻1

MSC抑制腫瘤的機制：

（1） 細胞自噬和細胞凋亡、衰老

MSC抑制腫瘤的機制主要涉及增加腫瘤細胞凋亡和阻礙細胞周期進展。

間充質(zhì)干細胞分泌的活性物質(zhì)可直接誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡與自噬，通過上調(diào)促凋亡蛋白（如caspase-3）和下調(diào)抗凋亡蛋白（如Bcl-2），導(dǎo)致細胞周期阻滯和凋亡。它們還能激活自噬相關(guān)基因（如Beclin1），幫助清除受損細胞[3]。

（2）增強免疫力

間充質(zhì)干細胞的免疫調(diào)節(jié)能力也與腫瘤抑制相關(guān)。

在免疫調(diào)節(jié)方面，間充質(zhì)干細胞能夠抑制腫瘤微環(huán)境中的促炎因子，并促進抗炎反應(yīng)，如誘導(dǎo)巨噬細胞向M2型極化及增強調(diào)節(jié)性T細胞（Treg）分化，從而抑制免疫逃逸。它們還能增強樹突狀細胞等免疫細胞的活性，促進免疫原性細胞死亡，并抑制CD47/PD-L1等免疫檢查點[2]。

(3)抗血管生成

在抑制血管生成方面，間充質(zhì)干細胞及其分泌的活性物質(zhì)能下調(diào)VEGF-A等促血管因子，并通過抑制AKT/ERK等信號通路，減少內(nèi)皮細胞增殖和管腔形成，從而限制腫瘤血管的生成[4]。

（4）抑制腫瘤細胞的遷移與侵襲

研究發(fā)現(xiàn)，間充質(zhì)干細胞及分泌的活性物質(zhì)還可抑制腫瘤細胞的遷移與侵襲，主要通過抑制上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）過程，即下調(diào)N-cadherin等促轉(zhuǎn)移因子和上調(diào)E-cadherin，并阻斷Wnt/β-catenin等關(guān)鍵通路[5]。

（5）逆轉(zhuǎn)腫瘤細胞的耐藥性

此外，間充質(zhì)干細胞分泌的活性物質(zhì)有助于逆轉(zhuǎn)腫瘤細胞的耐藥性，例如通過降低乳腺癌耐藥蛋白（BCRP）水平或調(diào)控miR-21-5p等耐藥相關(guān)miRNAs，來恢復(fù)化療敏感性[3]。

間充質(zhì)干細胞針對不同腫瘤類型的抑制效果

間充質(zhì)干細胞（MSCs）及其衍生物（如外泌體）對不同腫瘤類型的抑制效果存在顯著差異，主要受腫瘤微環(huán)境、MSC來源及作用機制影響。以下是分類總結(jié)：

MSCs及其分泌物通過多靶點、多通路協(xié)同抑制腫瘤生長，尤其在血液系統(tǒng)腫瘤和部分實體瘤中效果顯著。其安全性和多功能性使其成為細胞治療的重要替代策略，未來需通過標(biāo)準(zhǔn)化和工程化優(yōu)化推動臨床轉(zhuǎn)化。

圍產(chǎn)組織來源的間充質(zhì)干細胞抗癌效果更強

研究還發(fā)現(xiàn)，不同組織來源的間充質(zhì)干細胞對抗腫瘤的效果也不相同。一般來說，來自圍產(chǎn)組織相關(guān)來源的間充質(zhì)干細胞，包括胎盤、臍帶、沃頓氏膠，顯示出更高的腫瘤抑制可能性[1]。

早在2013年，研究人員就報道了胎盤間充質(zhì)干細胞對抑制腫瘤生長的影響。研究顯示，在大鼠乳腺癌模型中，靜脈注射胎盤間充質(zhì)干細胞能夠顯著抑制原發(fā)性腫瘤的生長[6]。

圖片來自文獻7

這主要依賴于胎盤間充質(zhì)干細胞治療可有效降低癌細胞的增殖、遷移和血管生成能力，從而抑制腫瘤的發(fā)展。其作用機制可能與細胞因子的分泌以及細胞間的通訊密切相關(guān)，例如通過分泌 Dickkopf - 1 抑制 Wnt 信號通路，或通過直接接觸阻礙 Akt 磷酸化，進而發(fā)揮抗腫瘤的作用。

隨著研究的進展，胎盤來源間充質(zhì)干細胞被認(rèn)為具有潛力成為腫瘤藥物的載體。例如，胎盤來源間充質(zhì)干細胞可作為潛在載體為癌癥患者體內(nèi)輸送化療藥物紫杉醇（PTX），提升化療效果。

小結(jié)

越來越多的研究表明，間充質(zhì)干細胞對腫瘤生長的抑制作用具有顯著優(yōu)勢，其多靶點、低毒性的特點為腫瘤治療提供了新思路，尤其在聯(lián)合治療和免疫調(diào)節(jié)領(lǐng)域展現(xiàn)出巨大潛力。未來仍然需要更多的臨床試驗來證明其作用，并通過修飾來改善其抗癌特性。隨著基因技術(shù)以及細胞技術(shù)的進一步發(fā)展，間充質(zhì)干細胞有望在癌癥治療領(lǐng)域取得更多臨床數(shù)據(jù)，推進其臨床應(yīng)用進展！

參考文獻

1. Zhuang, W.-Z. et al. Mesenchymal stem/stromal cell-based therapy: mechanism, systemic safety and biodistribution for precision clinical applications. J. Biomed. Sci. 28, 28 (2021).

2. Zhou, Q. et al. T cell-derived exosomes in tumor immune modulation and immunotherapy. Front. Immunol. 14, (2023).

3. 外泌體在調(diào)控腫瘤細胞鐵死亡中的作用. J. Cent. South Univ. Med. Sci. 49, 1683–1691 (2024).

4. Dai, Y., Yao, Y., He, Y. & Hu, X. Role of vascular endothelium and exosomes in cancer progression and therapy (Review). Int. J. Oncol. 66, (2024).

5. Suchorska, W. M. & Lach, M. S. The role of exosomes in tumor progression and metastasis (Review). Oncol. Rep. 35, 1237–1244 (2016).

6、I. Vegh, M. Grau, M. Gracia, J. Grande, P. de la Torre, A. I. Flores, Cancer Gene Ther. 2012, 20, 8.

7、Moonshi, S. S., Adelnia, H., Wu, Y. & Ta, H. T. Placenta-Derived Mesenchymal Stem Cells for Treatment of Diseases: A Clinically Relevant Source. Advanced Therapeutics 5, 2200054 (2022).

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