9月16日，在奧地利維也納舉行的第61屆歐洲糖尿病研究協(xié)會(huì)（EASD）年會(huì)上，北京大學(xué)人民醫(yī)院紀(jì)立農(nóng)教授報(bào)告——HTD1801在2型糖尿?。═2DM）Ⅲ期臨床研究中達(dá)到主要療效終點(diǎn)，并觀察到心腎代謝多重療效獲益數(shù)據(jù)。

SYMPHONY 2（NCT06353347）試驗(yàn)是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的臨床Ⅲ期試驗(yàn)，在61家中國(guó)臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)開(kāi)展，旨在評(píng)估HTD1801在二甲雙胍治療后血糖控制不佳的T2DM成人患者中的有效性和安全性。

主要療效終點(diǎn)上，HTD1801聯(lián)合二甲雙胍治療24周后，糖化血紅蛋白（HbA1c）自基線平均變化值為-1.2%，顯著優(yōu)于安慰劑組。尤其，在高基線（HbA1c≥8.5%）的嚴(yán)重患者人群中，HTD1801組HbA1c自基線平均變化值可達(dá)-1.6%。

同時(shí)，HTD1801達(dá)到多個(gè)次要療效終點(diǎn)（改善空腹和餐后血糖、血脂指標(biāo)、炎癥和氧化應(yīng)激指標(biāo)等），提示具有對(duì)多種代謝異常綜合改善的能力。在輕度腎損害患者中，HTD1801組顯示出估算腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR，評(píng)估腎功能的核心指標(biāo)）升高，提示潛在腎臟保護(hù)作用；在全人群中，HTD1801組低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）等血脂指標(biāo)及炎癥和氧化應(yīng)激指標(biāo)等顯著降低，提示潛在的心血管獲益。

事實(shí)上，“一藥多效”“異病同治”已逐步成為T(mén)2DM等多種代謝相關(guān)共病的臨床治療趨勢(shì)。T2DM患者的慢性高血糖以及其他代謝異常（如肥胖、血脂異常、高血壓）最終會(huì)導(dǎo)致各器官系統(tǒng)受損，引發(fā)微血管和大血管損傷，最終導(dǎo)致危及生命的并發(fā)癥的發(fā)生。

HTD1801作為脫胎于傳統(tǒng)天然成分的全新分子實(shí)體，通過(guò)全球獨(dú)創(chuàng)的雙靶點(diǎn)協(xié)同機(jī)制，實(shí)現(xiàn)“代謝+炎癥”共治，作為代謝新藥，將帶來(lái)心腎代謝系統(tǒng)疾?。–KM）的最新治療方案。

01

長(zhǎng)效改善血糖代謝，提示胰島素抵抗改善

根據(jù)君圣泰招股書(shū)，HTD1801的設(shè)計(jì)脫胎于傳統(tǒng)天然產(chǎn)物小檗堿和熊去氧膽酸，通過(guò)構(gòu)建獨(dú)特的微觀構(gòu)型，形成全球首創(chuàng)的新分子實(shí)體（NME）。作為一種口服抗炎及代謝調(diào)節(jié)劑，HTD1801具有全球首創(chuàng)的獨(dú)特雙靶點(diǎn)協(xié)同機(jī)制，通過(guò)激活A(yù)MPK、抑制NLRP3炎癥小體發(fā)揮其生物學(xué)活性，靶向胰島素抵抗的核心機(jī)制，從代謝紊亂和炎癥兩大維度進(jìn)行干預(yù)。

■ 激活A(yù)MPK通路，調(diào)控能量穩(wěn)態(tài)

AMPK（單磷酸腺苷活化蛋白激酶）是調(diào)節(jié)細(xì)胞能量穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵酶。HTD1801通過(guò)激活A(yù)MPK，可改善胰島素敏感性，促進(jìn)脂肪酸氧化，抑制脂毒性，提升線粒體功能，增強(qiáng)細(xì)胞應(yīng)對(duì)代謝應(yīng)激的能力，減輕氧化應(yīng)激和腎小管損傷，從而有效改善代謝疾病及其相關(guān)的多器官功能障礙。

■ 抑制NLRP3炎癥小體，緩解慢性全身炎癥

NLRP3炎癥小體是炎癥反應(yīng)的重要調(diào)控因子，能觸發(fā)多級(jí)炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)和細(xì)胞焦亡，與糖代謝紊亂、胰島素抵抗、內(nèi)皮功能障礙等密切相關(guān)。HTD1801通過(guò)抑制NLRP3炎癥小體的激活，減少I(mǎi)L-1β、IL-18等炎癥因子的釋放，阻斷炎癥驅(qū)動(dòng)的代謝失調(diào)，改善胰島素敏感性和代謝功能障礙，并在肝臟、腎臟、肺等關(guān)鍵器官中發(fā)揮抗纖維化作用，從而減輕系統(tǒng)性慢性炎癥對(duì)多器官的損害。

在現(xiàn)有臨床研發(fā)藥物中，HTD1801是唯一可同時(shí)調(diào)控AMPK與NLRP3的雙靶產(chǎn)品。由此，在此次公開(kāi)的最新數(shù)據(jù)中，HTD1801顯示出改善胰島素抵抗、血糖代謝、脂質(zhì)代謝和炎癥指標(biāo)等的多重代謝獲益。

降糖方面，SYMPHONY 2（聯(lián)合二甲雙胍）中，HTD1801治療組HbA1c自基線平均變化值為-1.2%，顯著優(yōu)于安慰劑組。尤其，在高基線（HbA1c≥8.5%）的嚴(yán)重患者人群中，HTD1801的HbA1c自基線平均變化值可達(dá)-1.6%。

左-HbA1c自基線變化數(shù)據(jù)；右－達(dá)到HbA1c<7%的患者數(shù)量比例

具體來(lái)看，HTD1801組在第6周時(shí)HbA1c、LDL-C和非non-HDL-C均顯著降低，并持續(xù)改善至第24周，顯示出具有臨床意義的起效快、長(zhǎng)尾療效的療效特點(diǎn)。在第24周時(shí)，與安慰劑組相比，HTD1801組達(dá)到HbA1c<7%的患者數(shù)量約為安慰劑組的3倍（33%:11%）。

左－治療24周MMTT血糖曲線；右－治療24周 MMTT胰島素曲線

與安慰劑組相比，HTD1801組第24周的血糖曲線下面積（AUC）相比安慰劑組降低，且胰島素曲線下面積也顯著降低，說(shuō)明HTD1801在降低血糖的同時(shí)也降低了胰島素水平，即具有胰島素節(jié)儉效應(yīng)（Insulin Sparing）。

在T2DM患者及胰島素抵抗患者中，胰島β細(xì)胞功能受損，胰島素分泌模式異常。而經(jīng)過(guò)HTD1801治療后，患者胰島素AUC降低的同時(shí)觀察到了空腹和餐后血糖水平皆顯著性下降，提示藥物通過(guò)改善胰島素抵抗，使得機(jī)體對(duì)于胰島素敏感性增強(qiáng)，使得相同量的胰島素能夠發(fā)揮更大的血糖調(diào)節(jié)作用，恢復(fù)更高效的胰島素調(diào)節(jié)功能；更進(jìn)一步，這種為胰島β細(xì)胞“減負(fù)”的效果，從長(zhǎng)遠(yuǎn)來(lái)看，有利于維護(hù)T2DM患者的胰島β細(xì)胞功能，從而為患者帶來(lái)長(zhǎng)期臨床獲益。

從臨床端來(lái)看，長(zhǎng)期治療下藥物療效難以持續(xù)，是T2DM治療領(lǐng)域明確存在的未滿足需求。而HTD1801對(duì)內(nèi)源性胰島素的節(jié)儉效應(yīng)恰好填補(bǔ)了這一臨床剛需。

結(jié)合之前發(fā)布的HTD1801面向飲食及運(yùn)動(dòng)干預(yù)后血糖控制不佳T2DM患者的SYMPHONY 1試驗(yàn)數(shù)據(jù)，HTD1801在有效改善胰島素抵抗基礎(chǔ)上，不增加水鈉潴留的風(fēng)險(xiǎn)、不增加體重。長(zhǎng)期來(lái)看，預(yù)期HTD1801治療可以減緩疾病進(jìn)展、改善心血管危險(xiǎn)因素，具有為糖尿病患者帶來(lái)長(zhǎng)期健康獲益的潛力。

02

“代謝+炎癥”異病同治，劍指千億CKM市場(chǎng)

2023年11月，美國(guó)心臟協(xié)會(huì)最新指南提出“心血管－腎臟－代謝（CKM）綜合征”概念，強(qiáng)調(diào)了心血管疾?。–VD）、慢性腎臟?。–KD）和代謝紊亂（尤其是肥胖、糖尿病、高血壓）之間的緊密聯(lián)系和惡性循環(huán)，認(rèn)為必須將其作為一個(gè)整體進(jìn)行綜合管理。

指南背后，是T2DM患者群體的廣闊剛需。第11版IDF糖尿病地圖最新數(shù)據(jù)顯示，目前全球約有5.89億成年人（20~79歲）患有糖尿病，預(yù)計(jì)到2050年這一數(shù)字將攀升至8.5億，其增幅達(dá)45%，90%以上為T(mén)2DM。2024年，全球約有340萬(wàn)人因糖尿病或其并發(fā)癥死亡，占成年人全因死亡人數(shù)的9.3%。

中國(guó)作為全球糖尿病患者人數(shù)最多的國(guó)家，患者數(shù)量已高達(dá)約1.5億人?！吨袊?guó)糖尿病防治指南（2024版）》指出，我國(guó)血糖、血壓和血脂控制綜合達(dá)標(biāo)率低，僅為4.4%～5.6%，綜合管理現(xiàn)狀亟待改善。北京大學(xué)人民醫(yī)院牽頭的iCaReMe China研究顯示，9000例T2DM患者群體中，分別有42.8%、38.9%合并血脂異常、心腎代謝綜合征（CKM）。

因此，“標(biāo)本兼治”“一藥多效”“異病同治”已成為治療代謝異常驅(qū)動(dòng)CKM綜合征的核心預(yù)期。底層邏輯上，HTD1801正是圍繞“慢性炎癥”與“代謝失調(diào)”兩大關(guān)鍵機(jī)制，同步改善血糖、血脂、炎癥與心血管代謝指標(biāo)，帶來(lái)系統(tǒng)性、全方位的“綜合管理”獲益。

左-LDL-C水平；右－non-HDL-C水平

SYMPHONY 2試驗(yàn)中，在第6周時(shí)，觀察到HTD1801組的低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）與非高密度脂蛋白膽固醇（non-HDL-C）顯著降低，并持續(xù)至第24周，提示潛在的血脂及心血管獲益。LDL-C與non-HDL-C是糖尿病患者血脂異常合并心血管風(fēng)險(xiǎn)的首要和主要風(fēng)險(xiǎn)因素，以及血脂干預(yù)的首要療效指標(biāo)。

左-GGT水平；右-hs-CRP水平

數(shù)據(jù)還顯示出γ－谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（GGT）、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）等炎癥和氧化應(yīng)激指標(biāo)顯著持續(xù)降低，且HTD1801組的MACE（主要不良心血管事件）發(fā)生率為2%，低于安慰劑組的4%，顯示出一致的心血管獲益趨勢(shì)。

在2項(xiàng)臨床Ⅲ期試驗(yàn)的匯總分析中，對(duì)于全人群，HTD1801治療組的eGFR呈現(xiàn)出較安慰劑組更好的穩(wěn)定性，且電解質(zhì)水平穩(wěn)定。值得關(guān)注的是，針對(duì)輕度腎損傷的T2DM患者（60≤基線eGFR< 90），不論是初治患者或二甲雙胍治療后血糖控制不佳的患者，HTD1801都觀察到了一致的腎臟獲益：

HTD1801治療后，對(duì)于基線時(shí)eGFR水平提示輕度腎損的患者，其eGFR水平較安慰劑組和基線都有明顯提升，提示HTD1801存在腎臟早期干預(yù)與功能恢復(fù)的潛力。需指出的是，目前有明確腎臟獲益的批準(zhǔn)藥物，一般僅能做到eGFR下降較安慰劑組延緩，而無(wú)法做到eGFR較基線水平提升。

03

最快Q4遞表NDA，君圣泰醫(yī)藥資本故事進(jìn)入兌現(xiàn)期

2025半年報(bào)披露，君圣泰醫(yī)藥預(yù)計(jì)于2025年底前提交針對(duì)T2DM適應(yīng)癥的新藥申請(qǐng)，2項(xiàng)SYMPHONY研究52周長(zhǎng)效數(shù)據(jù)也即將讀出。

目前，涵蓋CKM綜合征的多條管線也在全球范圍內(nèi)推進(jìn)臨床同步開(kāi)發(fā)，包括已顯示出臨床獲益的慢性腎臟病、高甘油三酯血癥、肥胖等。截至發(fā)稿，HTD1801已獲FDA授予2項(xiàng)快速通道資格認(rèn)證及1項(xiàng)孤兒藥資格認(rèn)證。

本質(zhì)來(lái)看，適應(yīng)癥的拓展是基于HTD1801在代謝與抗炎改善上的有效性。

心血管－腎臟－代謝（CKM）綜合征的科學(xué)與臨床管理證據(jù)概要

而從商業(yè)化視角來(lái)看，拓展適應(yīng)癥是面向未來(lái)的重要一棋——“異病同治”“標(biāo)本兼治”的CKM藥物應(yīng)用策略，則意味著HTD1801有望在獲批上市后，通過(guò)“2型糖尿病+合并癥”的適應(yīng)癥方案，進(jìn)一步拓寬臨床應(yīng)用場(chǎng)景，提升其適應(yīng)癥的市場(chǎng)量級(jí)。遠(yuǎn)期來(lái)看，HTD1801核心化合物專利保護(hù)期可至2040年，拓展至腎病等新適應(yīng)癥的用途專利保護(hù)期最短可延長(zhǎng)至2045年。

對(duì)于原研方君圣泰醫(yī)藥而言，產(chǎn)品生命周期的延長(zhǎng)，意味著技術(shù)驗(yàn)證、研發(fā)創(chuàng)新與潛在BD。與此同時(shí)，君圣泰正在搭建HTD1801后的候選創(chuàng)新藥物，聚焦多種潛在適應(yīng)癥，已有7條公開(kāi)管線，涉及多肽藥物、線粒體解偶聯(lián)劑，適應(yīng)癥包括肥胖、神經(jīng)退行性疾病、酒精性肝炎等。

招股書(shū)顯示，2032年全球代謝疾病市場(chǎng)規(guī)模將達(dá)到4580億美元。基于天然產(chǎn)物的多機(jī)制“First-in-Class”創(chuàng)新藥HTD1801，君圣泰醫(yī)藥將講出一個(gè)怎樣的代謝性疾病故事？值得行業(yè)期待。

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