【導(dǎo)讀】具有高危特征的兒童肝腫瘤給治療帶來(lái)了挑戰(zhàn)，需要開(kāi)發(fā)更靶向和有效的治療策略。

近日，德國(guó)慕尼黑大學(xué)研究學(xué)者在期刊《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》上發(fā)表了研究論文，題為“Mechanistic models position ceritinib as a nuclear integrity disrupting therapy in pediatric liver tumors”，本研究中，研究人員基于經(jīng)過(guò)適當(dāng)訓(xùn)練的機(jī)制模型對(duì)虛擬患者進(jìn)行計(jì)算建模以及藥物反應(yīng)的計(jì)算機(jī)模擬，是一種預(yù)測(cè)新治療方案的有力策略。研究人員旨在利用患者特異性的機(jī)制細(xì)胞模型，為患有高危肝腫瘤的兒童患者尋找治療替代方案。

https://jeccr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13046-025-03535-z

研究背景

01

肝母細(xì)胞瘤（HB）是兒童中最常見(jiàn)的原發(fā)性肝臟惡性腫瘤，通常在五歲前發(fā)病。過(guò)去四十年間，得益于外科技術(shù)的進(jìn)步、原位肝移植的引入以及化療方案的優(yōu)化，HB 患者的生存率顯著提高。近期研究顯示，標(biāo)準(zhǔn)風(fēng)險(xiǎn)患者在接受新輔助順鉑化療聯(lián)合手術(shù)治療后，總體生存率超過(guò) 80%。然而，仍有部分患者對(duì)強(qiáng)化高風(fēng)險(xiǎn)方案反應(yīng)不佳，該方案包括順鉑和阿霉素交替治療，且臨床預(yù)后較差。已知的高風(fēng)險(xiǎn)特征包括轉(zhuǎn)移性疾病、血管侵犯、肝外腫瘤擴(kuò)散、治療前腫瘤范圍（PRETEXT）4 級(jí)腫瘤以及年齡在 5 歲及以上。此外，肝細(xì)胞癌（HCC）和具有 HCC 樣特征的肝母細(xì)胞瘤（TLCT），通常發(fā)生在年齡較大的兒童和青少年身上，也與類(lèi)似的不良預(yù)后相關(guān)。目前針對(duì)高?；颊叩闹委煼桨覆捎玫氖羌みM(jìn)的化療方案，這會(huì)導(dǎo)致兒童患者出現(xiàn)嚴(yán)重的長(zhǎng)期副作用。鑒于這些挑戰(zhàn)，迫切需要探索新的治療策略，并確定可操作的分子靶點(diǎn)，以治療具有高危特征的兒童肝腫瘤。

塞瑞替尼在體外和體內(nèi)均能抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)

02

為了探究塞瑞替尼在細(xì)胞層面的作用，研究人員進(jìn)行了免疫熒光染色，結(jié)果顯示肝腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)受到抑制，暴露于塞瑞替尼的細(xì)胞中增殖細(xì)胞數(shù)量顯著減少。此外，長(zhǎng)期培養(yǎng)條件下的集落形成實(shí)驗(yàn)清楚地表明了塞瑞替尼的生長(zhǎng)抑制特性，塞瑞替尼處理的模型形成的集落數(shù)量少于未處理的對(duì)照組。為了在更接近生理環(huán)境的條件下評(píng)估塞瑞替尼的療效，研究人員測(cè)試了其對(duì)已建立的肝腫瘤球體的影響。塞瑞替尼治療不僅阻止了腫瘤球體的生長(zhǎng)，還顯著減少了其體積，而對(duì)照球體則繼續(xù)生長(zhǎng)。為了進(jìn)一步研究塞瑞替尼對(duì)腫瘤細(xì)胞遷移的影響，研究人員進(jìn)行了劃痕實(shí)驗(yàn)。

塞瑞替尼在體外和體內(nèi)均可抑制 HB 腫瘤生長(zhǎng)

為了在臨床前體內(nèi)環(huán)境中探究塞瑞替尼的療效，研究人員使用了一種已建立的患者來(lái)源的異種移植模型，在免疫缺陷小鼠皮下植入了高增殖性且 CTNNB1 突變的 HB 腫瘤 PDX282。結(jié)果證實(shí)了塞瑞替尼在體外具有很強(qiáng)的生長(zhǎng)抑制作用，在體內(nèi)具有安全性和有效性。

結(jié)論

03

總之，本研究展示了機(jī)制模型和虛擬患者模擬在識(shí)別高危兒童肝腫瘤有效療法方面的潛力。研究人員確定了塞瑞替尼是一種有前景的治療候選藥物。其療效在體外和體內(nèi)均得到驗(yàn)證，揭示了通過(guò)破壞核完整性等新機(jī)制發(fā)揮強(qiáng)大的抗腫瘤活性。這些發(fā)現(xiàn)支持塞瑞替尼作為靶向治療選擇，并凸顯了計(jì)算模型在指導(dǎo)精準(zhǔn)腫瘤學(xué)方面的價(jià)值。

參考資料：

https://jeccr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13046-025-03535-z

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