9月22日，復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院周平紅/李全林、中山大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院左春滿團(tuán)隊(duì)等在國際頂尖期刊《信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與靶向治療》（Signal Transduction and Targeted Therapy，IF=52.7）發(fā)表最新的突破性研究揭示：在胃癌發(fā)生前，存在一個(gè)由煙酰胺磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（NAMPT）和雙調(diào)蛋白（AREG）驅(qū)動(dòng)的免疫抑制微環(huán)境，這個(gè)被稱為PMC_P的關(guān)鍵臨界點(diǎn)猶如癌癥的孵化器，通過激活特殊干細(xì)胞樣細(xì)胞與周圍組織的異常對(duì)話，最終觸發(fā)惡性腫瘤的形成。

驅(qū)動(dòng)早期胃癌發(fā)生的癌前臨界點(diǎn)分子-細(xì)胞-微環(huán)境特征圖解

研究背景：胃癌防治的時(shí)間窗口難題

早期胃病變（包含正常黏膜、腸上皮化生[IM]和腫瘤[T]區(qū)域）的空間-時(shí)間異質(zhì)性

胃癌是全球第五大常見癌癥，每年奪走近百萬人的生命。我國作為胃癌高發(fā)區(qū)，每年新發(fā)病例占全球40%以上。盡管醫(yī)學(xué)進(jìn)步使得晚期胃癌治療手段不斷豐富，但患者五年生存率仍不足30%。

傳統(tǒng)研究多聚焦于已形成的腫瘤或癌前病變（如腸上皮化生），但真正能阻斷癌癥發(fā)生的黃金窗口期——即正常組織向惡性轉(zhuǎn)化的最初階段——始終籠罩在迷霧中。本研究團(tuán)隊(duì)歷時(shí)五年攻關(guān)，首次通過AI驅(qū)動(dòng)的空間多組學(xué)技術(shù)，在9例早期胃癌患者的手術(shù)標(biāo)本中繪制出從正常胃黏膜到癌癥的完整分子演化圖譜。

上皮細(xì)胞亞群的異質(zhì)性

重大發(fā)現(xiàn)：鎖定PMC_P犯罪現(xiàn)場(chǎng)

驅(qū)動(dòng)早期胃癌(EGC)發(fā)生的關(guān)鍵上皮細(xì)胞狀態(tài)鑒定

癌前PMC_P微環(huán)境調(diào)控PMC_2細(xì)胞富集及PD-L1介導(dǎo)的免疫抑制

研究團(tuán)隊(duì)運(yùn)用單細(xì)胞測(cè)序和空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析，如同給胃組織拍攝分子級(jí)紀(jì)錄片，發(fā)現(xiàn)在腫瘤邊緣存在一個(gè)特殊的過渡區(qū)域——PMC_P（Precancerous Microenvironment Pivot）。這個(gè)厚度僅數(shù)百微米的微觀世界，正是癌癥啟動(dòng)的指揮中心。

關(guān)鍵證據(jù)鏈：

• 特殊干細(xì)胞現(xiàn)身：研究人員鑒定出一類攜帶IL1B等炎癥標(biāo)志物的炎癥坑粘液細(xì)胞（PMC_2），它們不僅具有干細(xì)胞特性，還高表達(dá)ITGA2等促癌基因。這些細(xì)胞就像叛變的哨兵，數(shù)量從正常組織到癌前病變?cè)俚侥[瘤呈梯度上升。

• 雙重信號(hào)通路激活：

  NAMPT→ITGA5/ITGB1軸：PMC_2細(xì)胞分泌的NAMPT（NAD+前體代謝物合成酶）通過與成纖維細(xì)胞表面的ITGA5/ITGB1受體結(jié)合，激活腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAFs），重塑腫瘤微環(huán)境。

  AREG→EGFR/ERBB2軸：巨噬細(xì)胞釋放的雙調(diào)蛋白AREG與PMC_2細(xì)胞上的EGFR/ERBB2受體結(jié)合，觸發(fā)JAK-STAT、MAPK和NFκB等致癌信號(hào)通路。

• 免疫逃逸機(jī)制：該區(qū)域PD-L1表達(dá)顯著升高，形成免疫檢查點(diǎn)封鎖，使免疫系統(tǒng)無法識(shí)別并清除異常細(xì)胞。就像給癌細(xì)胞穿上隱身衣，助其逃脫T細(xì)胞的追殺。

早期胃癌發(fā)生過程中關(guān)鍵細(xì)胞群體與細(xì)胞間通訊(CCC)機(jī)制的鑒定

實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證：從實(shí)驗(yàn)室到動(dòng)物模型的閉環(huán)

PMC_2細(xì)胞與PMC_P微環(huán)境中成纖維細(xì)胞/巨噬細(xì)胞的強(qiáng)相互作用

AREG與NAMPT促進(jìn)胃前驅(qū)細(xì)胞系及類器官的增殖與基因調(diào)控

為證實(shí)這一發(fā)現(xiàn)，研究團(tuán)隊(duì)開展了一系列創(chuàng)新實(shí)驗(yàn)：

• 體外實(shí)驗(yàn)：

成功建立胃癌前驅(qū)細(xì)胞系和類器官模型，證實(shí)NAMPT和AREG能顯著促進(jìn)細(xì)胞增殖。當(dāng)用200ng/ml AREG處理時(shí)，類器官體積增大且E-鈣黏蛋白（細(xì)胞間連接關(guān)鍵蛋白）表達(dá)下降，提示上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）啟動(dòng)。

• 體內(nèi)實(shí)驗(yàn)：

在轉(zhuǎn)基因CEA-SV40小鼠模型中，同時(shí)阻斷NAMPT（使用藥物FK866）和AREG（抗AREG抗體）后，胃癌發(fā)生率從100%驟降至50%，病變程度明顯減輕。病理檢查顯示，治療組胃黏膜的異常增生顯著減少，PD-L1和關(guān)鍵信號(hào)分子表達(dá)被有效抑制。

• 臨床關(guān)聯(lián)：

分析21例早期胃癌患者標(biāo)本發(fā)現(xiàn)，PMC_P區(qū)域的特征性基因表達(dá)譜與患者預(yù)后不良密切相關(guān)。其中RNASE1、LGR4等基因可作為潛在的血液檢測(cè)標(biāo)志物。

抗AREG抗體與FK866在CEA-SV40轉(zhuǎn)基因小鼠胃癌模型中的治療效能

臨床意義與未來展望

這項(xiàng)研究為胃癌防治帶來多重突破：

• 早期預(yù)警系統(tǒng)：PMC_P區(qū)域的分子特征有望開發(fā)成無創(chuàng)血液檢測(cè)手段，結(jié)合內(nèi)鏡篩查，實(shí)現(xiàn)對(duì)高危人群（如慢性萎縮性胃炎、腸上皮化生患者）的精準(zhǔn)監(jiān)測(cè)。

• 靶向干預(yù)策略：1、藥物重定位：現(xiàn)有藥物FK866（NAMPT抑制劑，已進(jìn)入II期臨床試驗(yàn)）可能用于胃癌高風(fēng)險(xiǎn)人群的化學(xué)預(yù)防。2、聯(lián)合療法：針對(duì)AREG和NAMPT的雙重阻斷，可逆轉(zhuǎn)免疫抑制微環(huán)境，為早期病變提供非手術(shù)治療選擇。

• 機(jī)制啟示：首次闡明NAD+代謝異常與免疫逃逸在癌癥起源階段的協(xié)同作用，為理解其他實(shí)體瘤的發(fā)生機(jī)制提供新思路。

該研究突破了傳統(tǒng)癌癥研究的黑箱困境，通過時(shí)空多組學(xué)技術(shù)精準(zhǔn)定位了胃癌發(fā)生的臨界點(diǎn),發(fā)現(xiàn)的PMC_P微環(huán)境概念對(duì)實(shí)體瘤早期干預(yù)具有普適價(jià)值。研究成果直接指向臨床轉(zhuǎn)化，特別是將NAMPT等代謝酶作為治療靶點(diǎn)，為胃癌一級(jí)預(yù)防開辟了全新賽道

https://www.nature.com/articles/s41392-025-02390-w

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