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胰腺炎反復(fù)發(fā)作，原因?yàn)槟陌悖?/p>

撰文 | 劉一條

急性胰腺炎（AP）是一種胰腺急性炎癥和組織學(xué)上腺泡細(xì)胞破壞為特征的疾病，是急診科常見(jiàn)消化系統(tǒng)急癥之一，常常由局部發(fā)展累及全身器官及系統(tǒng)而成為重癥急性胰腺炎（SAP）。

近日，急診入院一位在晚餐后出現(xiàn)上腹劇痛的患者，臨床表現(xiàn)有頭暈和輕度的惡心，但并沒(méi)有嘔吐。AP最常見(jiàn)的病因是膽道疾病、高脂血癥、飲酒，輕型患者呈不劇烈的上腹部深壓痛及輕度肌緊張，筆者借此梳理這位患者診治的過(guò)程，同時(shí)分享AP入院后的分析思路與流程，愿大家也有所收獲。

病例簡(jiǎn)介

患者為40歲男性，在晚餐后不久，因數(shù)小時(shí)內(nèi)急性加重的慢性上腹痛來(lái)急診科就診。疼痛劇烈，評(píng)分為8分（滿分10分），并放射至左下腹，伴有頭暈和輕度惡心，但沒(méi)有嘔吐。

既往病史：高甘油三酯血癥（HTG），可能為家族性，伴有多次復(fù)發(fā)性胰腺炎發(fā)作，最近一次發(fā)作是在2個(gè)月前，癥狀類似。最近確診為慢性胰腺炎。入院時(shí)服用的藥物包括瑞舒伐他汀、煙酸、非諾貝特、二十二碳五烯酸乙酯和omega-3脂肪酸。無(wú)吸煙史、飲酒史或非法藥物使用史。

磁共振胰膽管成像（MRCP）顯示：導(dǎo)管狹窄和擴(kuò)張。

急診初診檢查：體溫36.5°C，心率64次/分，呼吸22次/分，血壓117/88mm Hg，體重指數(shù)（BMI）25.7kg/m2。

體格檢查示：患者神志清楚，但稍有痛苦表情。腹部聽(tīng)診顯示腸鳴音正常。腹部柔軟，無(wú)脹氣，上腹部和左下腹部壓痛，無(wú)腫塊或器官腫大。

實(shí)驗(yàn)室檢查：血液顯著乳糜，白細(xì)胞11.1×109/L，中性粒細(xì)胞8.52×109/L，血紅蛋白13.2g/dL（13.2至16.6g/dL），血小板230×109/L，電解質(zhì)在正常范圍內(nèi)，血糖水平為127mg/dL（最近一次進(jìn)食約在7小時(shí)前），血清肌酐1.06mg/dL，總膽紅素0.3mg/dL，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶28U/L，天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶28U/L，堿性磷酸酶60U/L，脂肪酶283U/L，乳酸0.7mmol/L。

腹部/骨盆計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）示：患者曾行膽囊切除術(shù)，膽管正常，胰腺尾部出現(xiàn)條索影和水腫（圖1）。結(jié)合患者最近的MRCP，這些影像學(xué)發(fā)現(xiàn)與急性加重的慢性胰腺炎一致。

圖1.初次就診當(dāng)天腹部/骨盆CT結(jié)果

診療思路

Q1：以下哪一項(xiàng)是該患者AP最可能的病因？

a.膽結(jié)石

b.HTG

c.藥物不良反應(yīng)

d.酒精使用

e.自身免疫過(guò)程

答案

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答案：b

病案分析：

膽結(jié)石較少發(fā)生在肝酶和膽紅素水平正常、膽囊缺失和CT上膽管正常的情況下；故排除。該患者服用的藥物與胰腺炎無(wú)關(guān)。因?yàn)榛颊呷朐簳r(shí)表示沒(méi)有喝酒，并且沒(méi)有檢測(cè)數(shù)據(jù)表明長(zhǎng)期飲用酒精。缺乏影像學(xué)支持的診斷發(fā)現(xiàn)，如彌漫性胰腺腫大或局部腫塊，因此自身免疫性胰腺炎可能性較小，故三者排除。

根據(jù)2023年亞特蘭大分類法，患者被診斷為輕度急性間質(zhì)性胰腺炎：輕度AP是有自限性的，不治療也可能好轉(zhuǎn)，一般是指胰腺出現(xiàn)局部炎癥，并沒(méi)有器官功能衰竭及其他并發(fā)癥出現(xiàn)[1]。

患者住院后，給予250ml/h的乳酸林格液，使用對(duì)乙酰氨基酚止痛，并禁食。次日早晨，患者的空腹脂質(zhì)譜顯示甘油三酯（TG）水平為37mmol/L，總膽固醇水平為6.3mmol/L。其促甲狀腺激素水平為1.4mIU/L（0.3至4.2mIU/L）。

根據(jù)中華急診醫(yī)學(xué)雜志《急性胰腺炎急診診治專家共識(shí)2024》高甘油三酯血癥性急性胰腺炎（HTG-AP）診斷標(biāo)準(zhǔn)要點(diǎn)[2]：HTG-AP診斷標(biāo)準(zhǔn)為T(mén)G>11.3mmol/L，或TG 5.65~11.3mmol/L但血清呈乳糜狀，并排除其他病因。符合診斷。

Q2：下列哪個(gè)是治療該患者HTG的最佳下一步措施？

a.持續(xù)肝素輸注

b.增加口服降脂藥劑量

c.持續(xù)胰島素和葡萄糖輸注

d.皮下注射長(zhǎng)效胰島素

e.長(zhǎng)時(shí)間禁食

答案

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答案：c

肝素可以通過(guò)短暫升高脂蛋白脂酶（LPL）暫時(shí)降低血液TG水平，后者能從血液中清除乳糜微粒。然而，由于出血風(fēng)險(xiǎn)以及脂毒性風(fēng)險(xiǎn)（由于釋放游離脂肪酸可能導(dǎo)致反彈性HTG），不推薦其用于此指征[3]。

增加口服降脂藥劑量在短期內(nèi)不太可能有效，也無(wú)法控制這一水平的HTG。

持續(xù)胰島素和葡萄糖輸注是快速降低血液TG水平的最佳下一步措施，比皮下注射胰島素更優(yōu)，因?yàn)榭梢愿菀渍{(diào)整劑量。胰島素可以升高LPL活性，而LPL可以催化TG轉(zhuǎn)化為游離脂肪酸及甘油，從而降低血TG水平。

如果胰島素輸注未能將TG水平降低至5.6mmol/L以下或患者的臨床狀態(tài)惡化，可以考慮血漿置換以快速去除血液中的TG。由于延遲營(yíng)養(yǎng)在AP中被發(fā)現(xiàn)會(huì)導(dǎo)致更差的結(jié)果，因此不推薦長(zhǎng)時(shí)間禁食，并且通常推薦早期腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)。

持續(xù)胰島素和葡萄糖輸注速率：使用常規(guī)胰島素/5%葡萄糖溶液進(jìn)行輸注，速率取決于患者的血糖水平。在12小時(shí)內(nèi)，患者的血清TG水平降到11.6mmol/L，由于低血糖（血糖水平為47mg/dl）和整體臨床改善，停止了胰島素輸注。入院第3天，患者開(kāi)始恢復(fù)進(jìn)食且疼痛改善。再次行空腹脂質(zhì)譜顯示TG水平為7.8mmol/L，總膽固醇水平為174mg/dl，低密度脂蛋白（LDL）膽固醇水平為57mg/dl（<100mg/dl），高密度脂蛋白（HDL）膽固醇水平為14mg/dl（≥40mg/dl）。出院安排了內(nèi)分泌和臨床基因組學(xué)的會(huì)診以進(jìn)一步管理HTG。

Q3：下列哪個(gè)飲食建議對(duì)該患者出院時(shí)最合適？

a.高碳水化合物飲食

b.限制膳食鈉攝入

c.限制液體攝入

d.低脂飲食

e.低膽固醇飲食

答案

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答案：d

對(duì)HTG患者，推薦限制碳水化合物攝入，重點(diǎn)是減少高血糖指數(shù)食物，這些食物消化的產(chǎn)物較為簡(jiǎn)單，可以轉(zhuǎn)化為T(mén)G。限制鈉或液體攝入對(duì)血液TG水平影響不大。低脂飲食是控制該患者重度TG和復(fù)發(fā)性胰腺炎的關(guān)鍵，理想情況下攝入的脂肪量應(yīng)少于總熱量的5%。膳食膽固醇對(duì)血液TG水平影響不大。

胰腺的“復(fù)仇”，就餐后再次腹痛入院

患者經(jīng)過(guò)飲食教育后出院，三天后，他在吃了一個(gè)三明治后再次因復(fù)發(fā)性、劇烈的上腹部和左上腹部疼痛及腹脹來(lái)到急診。他表示近期食欲減退但無(wú)其他異常癥狀，對(duì)乙酰氨基酚和羥考酮無(wú)法緩解患者的疼痛感。

生命體征：體溫36.7°C，心率62次/分，呼吸頻率19次/分，血壓115/85mmHg，氧飽和度100%。體格檢查與前次就診時(shí)無(wú)變化。

實(shí)驗(yàn)室檢查：再次顯示乳糜血，血紅蛋白水平為13.8g/dl，血小板計(jì)數(shù)為193×109/L，白細(xì)胞計(jì)數(shù)為6.7×109/L。電解質(zhì)水平在正常范圍內(nèi)，除了碳酸氫鹽水平為20mmol/L（22至29mmol/L）；其血漿葡萄糖水平為97mg/dl，肌酐水平為0.87mg/dL。肝功能檢測(cè)顯示正常，血清脂肪酶值為107U/L（13至60U/L）。腹部/骨盆CT掃描顯示胰腺尾部新出現(xiàn)一個(gè)1cm的非增強(qiáng)低密度區(qū)（圖2）。這究竟是怎么引起的？

圖2.腹部/骨盆CT結(jié)果，黃箭頭之間顯示的為1cm的不增強(qiáng)低密度區(qū)域

思考時(shí)間：

Q4：你們認(rèn)為下列哪個(gè)是該患者最近AP可能的并發(fā)癥？

a.急性壞死物積聚

b.慢性胰腺炎

c.胰腺假性囊腫

d.包裹性壞死

e.脾靜脈血栓

答案

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急性壞死物積聚胰腺和胰腺周圍組織急性壞死，無(wú)明確的組織壁。常出現(xiàn)在發(fā)病后2~3周，影像上顯示固體或半固體（部分液化）。此外，血清TG水平大于11mmol/L的患者局部并發(fā)癥如急性壞死物積聚的發(fā)生率更高。雖然該患者有慢性胰腺炎的臨床和影像學(xué)證據(jù)，但新的壞死物積聚不能完全由此診斷解釋。胰腺假性囊腫通常在胰腺炎發(fā)作4周后診斷，表現(xiàn)為一個(gè)包囊狀、明確界限的集合，無(wú)明顯壞死。包裹性壞死也通常在胰腺炎發(fā)作4周后診斷，有成熟的明確包膜[4]。

脾靜脈血栓將在CT上表現(xiàn)為脾靜脈出現(xiàn)低密度區(qū)域，并一般表現(xiàn)為脾腫大、脾門(mén)區(qū)壓力增大或由此引起門(mén)靜脈高壓所致的胃腸道出血。

患者再次住院，這次醫(yī)生決定為他保守治療，策略包括使用乳酸林格液、極低脂飲食和疼痛管理。入院次日晨空腹血清TG水平為18mmol/L，給予常規(guī)胰島素/葡萄糖輸注直至TG水平降至11mmol/L以下。

幾天后出院，并在一周后進(jìn)行了臨床基因組學(xué)隨訪。詳細(xì)探尋了患者病史發(fā)現(xiàn)HTG在患者兒童時(shí)首次發(fā)現(xiàn)，26歲時(shí)首次發(fā)作胰腺炎。詳盡的家族病史顯示，母親的一個(gè)姐妹有HTG，但其他家人，包括其父母、兄弟和5個(gè)子女都相對(duì)健康。這是否表明患者的癥狀或許能在基因中溯源？

Q5：病理機(jī)制串聯(lián)：下列哪一種缺陷可能導(dǎo)致該患者的家族性HTG？

a.LDL受體

b.前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9（PCSK9）

c.LPL

d.載脂蛋白B-100

e.載脂蛋白E

答案

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LDL受體缺陷主要與家族性高膽固醇血癥有關(guān)，導(dǎo)致肝臟對(duì)血液LDL的攝取減少。PCSK9參與調(diào)節(jié)LDL受體表達(dá)，罕見(jiàn)的激活突變會(huì)導(dǎo)致血液LDL升高；PCSK9缺陷相反會(huì)導(dǎo)致血液LDL降低，因?yàn)長(zhǎng)DL受體的降解減少。因此，PCSK9是用于治療難治性高膽固醇血癥的單克隆抗體的靶標(biāo)[5]。LPL酶負(fù)責(zé)從血液中清除乳糜微粒，缺乏時(shí)會(huì)導(dǎo)致家族性乳糜微粒血癥綜合征。載脂蛋白B-100缺陷導(dǎo)致家族性低貝塔脂蛋白血癥，結(jié)果是低LDL膽固醇。載脂蛋白E缺陷與家族性異常貝塔脂蛋白血癥有關(guān)，導(dǎo)致中間脂蛋白增高[1]。

患者進(jìn)行了基因檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)LPL基因中有一個(gè)純合致病變異，具體為c. C833T, p. Ser278Phe。其他檢測(cè)的基因（包括ABCG5, ABCG8, APOB, APOC2, APOC3, APOE和CYP27A1）均正常。因此，患者被診斷為家族性乳糜微粒血癥綜合征，這是一種常染色體隱性疾病，導(dǎo)致嚴(yán)重的HTG、暴發(fā)性黃瘤和反復(fù)發(fā)作的胰腺炎[6]。

主要干預(yù)方式是嚴(yán)格限制總膳食脂肪攝入少于20g/天，目前正在研究靶向治療。患者被告知其子女的必?cái)y帶者狀態(tài)，他們的患病風(fēng)險(xiǎn)取決于其母親的攜帶者狀態(tài)。

病例討論

雖然不常見(jiàn)但HTG是AP的一個(gè)眾所周知的原因，占2%至4%的病例。

1、如何診斷HTG-AP？

首先符合胰腺炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)；其次血清TG水平≥1000mg/dl（11.30mmol/L），或血清TG水平為500~1000mg/dl（5.65~11.30mmol/L）但血清呈乳糜狀；再次排除AP的其他病因[2]。

圖3.HTG-AP的診斷流程

2、HTG-AP嚴(yán)重程度進(jìn)行分級(jí)：

（1）輕癥型，無(wú)器官功能衰竭，無(wú)局部或全身并發(fā)癥，病死率極低；

（2）中度重癥型，伴一過(guò)性（≤48h）器官功能衰竭，或伴局部或全身并發(fā)癥，病死率<5%；

（3）重癥型，伴持續(xù)性（>48h）器官功能衰竭，病死率達(dá)36%~50%。

此外，在HTG控制不佳的患者中，反復(fù)AP相當(dāng)常見(jiàn)，在高甘油三酯相關(guān)性胰腺炎患者中的發(fā)生率高達(dá)三分之一。不像本例，高甘油三酯相關(guān)性胰腺炎患者發(fā)展為慢性胰腺炎相對(duì)罕見(jiàn)[7-9]；在某觀察性研究中，只有約17%高甘油三酯相關(guān)性胰腺炎患者發(fā)展為慢性胰腺炎，而且在有其他風(fēng)險(xiǎn)因素如飲酒或吸煙的患者中更常見(jiàn)[3]。

3、HTG-AP如何治療?

?降脂藥

HTG-AP病因治療的關(guān)鍵在于快速降低血清TG水平，我國(guó)指南推薦：輕型HTG-AP患者胃腸功能可耐受時(shí)應(yīng)盡早口服降脂藥物，首選貝特類降脂藥物，將血清TG水平快速降低至500mg/dl（5.65mmol/L）以下。

?肝素

患者應(yīng)遵循極低脂飲食并避免為了降低TG而對(duì)患者行肝素輸注。低分子肝素可促進(jìn)HTG-AP患者TG水解，但由于單獨(dú)、長(zhǎng)期使用低分子肝素可能導(dǎo)致TG水平再次升高，因此應(yīng)與其他降脂藥物聯(lián)合應(yīng)用。

?胰島素

胰島素用于迅速降低血液TG水平，盡早應(yīng)用胰島素控制HTG-AP，可促進(jìn)乳糜微粒降解、降低血清TG水平，但需監(jiān)測(cè)血清TG水平并嚴(yán)格監(jiān)測(cè)血糖。HTG-AP患者應(yīng)用胰島素治療的控制目標(biāo)為血清TG水平≤500mg/dl（5.65mmol/L），且血糖控制范圍為110~150mg/dl（6.1~8.3mmol/L）。

參考文獻(xiàn)：

[1]Michael J .Rigby,Reema K. Tawfiq,Jason H. Szostek.40-Year-Old Man With Epigastric Abdominal Pain and Nausea[J].MAYOCP,2023;66:09.005 .DOI:https://doi.org/10.1016/j.mayocp.2023.09.005

[2]《高甘油三酯血癥性急性胰腺炎診治急診專家共識(shí)》專家組. 高甘油三酯血癥性急性胰腺炎診治急診專家共識(shí)[J]. 中國(guó)全科醫(yī)學(xué),2021,24(30)：3781-3793,F01. DOI:10.12114/j.issn.1007-9572.2021.02.028

[3]GUBENSEK J ， BUTUROVIC-PONIKVAR J ， ROMOZI K ，et al. Factors affecting outcome in acute hypertriglyceridemic pancreatitis treated with plasma exchange：an observational cohort study[J]. PLoS One， 2014，9（7）：e102748. doi: 10.1371/journal.pone.0102748? .

責(zé)任編輯：葉子

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