5位難治性狼瘡患者，經(jīng)體內(nèi)CAR-T治療后癥狀顯著緩解，這在全球范圍內(nèi)尚屬首次。

撰文 | 凌 駿

近日，在系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）的治療上，我國科學(xué)家團(tuán)隊再度實現(xiàn)突破性進(jìn)展。

9月18日，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)布重磅論文，中國醫(yī)生通過體內(nèi)CAR-T（In Vivo CAR-T）細(xì)胞療法，成功治療了5名難治性SLE患者。這也是全球范圍內(nèi)，首次將體內(nèi)CAR-T技術(shù)推進(jìn)至自身免疫病患者的人體研究。

此次研究由中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院（安徽省立醫(yī)院）風(fēng)濕免疫科主任陳竹教授、德國埃爾朗根-紐倫堡大學(xué)Georg Schett教授和本土研發(fā)企業(yè)協(xié)力完成，“患者的恢復(fù)情況非常好，SLE疾病活動評分下降，癥狀也得到了顯著改善?！标愔窀嬖V“醫(yī)學(xué)界”。

作為CAR-T細(xì)胞療法發(fā)展中的顛覆性突破，體內(nèi)CAR-T技術(shù)能有效彌補傳統(tǒng)CAR-T技術(shù)的諸多臨床痛點，并有望將最高達(dá)百萬人民幣的CAR-T療法，治療費用進(jìn)一步下降幾十至上百倍。

“這是一次革新治療范式的探索，未來我們還將進(jìn)一步推動研究，力爭為更多的難治性SLE患者提供低成本、低風(fēng)險的高效治療手段?！标愔裾f。

影響數(shù)百萬人的自身免疫病

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）是一種自身免疫性疾病，影響著全球數(shù)百萬人。它會對大腦、肺、腎臟、血液系統(tǒng)產(chǎn)生嚴(yán)重?fù)p傷，即便是在非急性發(fā)作期，患者也將長期被疲勞、皮疹、發(fā)燒、疼痛等癥狀折磨。

遺憾的是，目前尚未有任何藥物可以實現(xiàn)SLE的治愈，臨床主要依賴定期使用激素、免疫抑制劑或生物制劑等療法控制患者癥狀，盡可能誘導(dǎo)緩解并維持。

但長期使用激素、免疫抑制劑會導(dǎo)致一系列副作用，此外，“還有一部分病人，即便嘗試了所有治療方式，病情仍始終處在復(fù)發(fā)/緩解交替，或持續(xù)活動的狀態(tài)，生活質(zhì)量極低，急需全新的療法?！标愔裾f。

而CAR-T細(xì)胞技術(shù)，包括自體CAR-T、異體CAR-T和此次研究團(tuán)隊使用的體內(nèi)CAR-T，則被認(rèn)為是最有可能徹底攻克SLE的前沿療法。

SLE發(fā)病的本質(zhì)，是人體免疫系統(tǒng)出現(xiàn)紊亂，B細(xì)胞產(chǎn)生了對自身抗原反應(yīng)的自身抗體，從而開始攻擊自身組織。而用CAR-T技術(shù)改造人體的CD8+ T細(xì)胞等后，它們就能識別，并精準(zhǔn)消滅異常的B細(xì)胞，促進(jìn)人體免疫重置，使患者恢復(fù)至健康狀態(tài)。

陳竹告訴“醫(yī)學(xué)界”，此次接受治療的5名患者，最長的病程已有18年。他們均患有嚴(yán)重的難治性SLE，經(jīng)多種常規(guī)療法治療無效，4名患者已發(fā)展成狼瘡性腎炎。

發(fā)布于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》的研究結(jié)果顯示，在完成體內(nèi)CAR-T注射后僅僅6小時，患者外周血中的CD8+ CD19-CAR T細(xì)胞水平便達(dá)到峰值。

CAR-T細(xì)胞被順利激活，在首次治療后的6小時內(nèi)，接受2mg劑量患者的循環(huán)B細(xì)胞明顯減少，接受4mg劑量患者則實現(xiàn)了B細(xì)胞的完全清除，且清除狀態(tài)持續(xù)至第7~10天。

陳竹對“醫(yī)學(xué)界”解釋道，在完成注射后，我們發(fā)現(xiàn)患者的CD8+ T細(xì)胞被迅速改造成了具有精準(zhǔn)殺傷能力的“CD19-CAR T細(xì)胞”，“這一過程非常高效，幾個小時之內(nèi)就得以完成，超出我們的預(yù)期?！?/p>

而當(dāng)CD8+ T細(xì)胞被改造完成后，它也迅速在體內(nèi)發(fā)揮了作用，“幾小時內(nèi)，患者的致病B細(xì)胞數(shù)量明顯下降，小劑量用藥組患者接近下降90%，高劑量組基本接近完全清除?！?/p>

據(jù)陳竹介紹，治療至今，隨訪時間最長的一位患者已超過半年，需要使用的激素量大幅減少。

“還有一位患者，因SLE導(dǎo)致了嚴(yán)重的血管炎，同時合并神經(jīng)系統(tǒng)損傷，時常伴有劇烈的頭痛發(fā)作。而治療至今4個月，她再未出現(xiàn)過劇烈的頭痛發(fā)作，血管炎皮疹也消失了，SLE活動評分從治療前的22分，降低至2分?！标愔裾f。

戰(zhàn)勝紅斑狼瘡的全新武器

“醫(yī)學(xué)界”注意到，德國埃爾朗根-紐倫堡大學(xué)Georg Schett教授，是此次研究的通訊作者之一。

Georg Schett教授是使用CAR-T治療SLE的開拓者。2021年，他帶領(lǐng)團(tuán)隊在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表論文，全球首次通過CAR-T療法，成功治療了一名嚴(yán)重的SLE女性患者。2024年2月發(fā)布的隨訪結(jié)果顯示，陸續(xù)接受治療的8名患者，均實現(xiàn)免疫重建，且無SLE復(fù)發(fā)跡象。

Georg Schett教授掀起了CAR-T治療自免疾病的全球研發(fā)熱潮，而他正是陳竹的博士生導(dǎo)師?！霸谕七M(jìn)研究的過程中，Georg Schett教授用他豐富的經(jīng)驗，給予了我們諸多的指導(dǎo)和建議?！标愔裾f。

從2023年起，陳竹團(tuán)隊啟動了一系列CAR-T療法針對自免疾病的探索，多次取得重大進(jìn)展。今年1月，團(tuán)隊在《細(xì)胞·研究》發(fā)表突破性研究，全球首次運用第4代自體CAR-T細(xì)胞療法，治療了3例難治性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者。

而此次針對SLE的體內(nèi)CAR-T臨床研究項目，則于去年6月開始籌備，“在前期動物實驗良好數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上，我們陸續(xù)通過立項和倫理審查，從今年2月起正式開始啟動臨床研究。”陳竹說。

事實上，盡管自體和異體CAR-T已多次在SLE治療中取得進(jìn)展，但傳統(tǒng)的CAR-T技術(shù)仍面臨著一系列挑戰(zhàn)。

自體CAR-T療法，需要實時提取患者自身淋巴細(xì)胞，經(jīng)實驗室改造后輸回患者體內(nèi)，其制備周期長，成本較高。截至目前，經(jīng)獲批上市的自體CAR-T療法，價格均在每針百萬元左右。

異體CAR-T療法則使用健康捐獻(xiàn)者的T細(xì)胞，能提前批量化生產(chǎn)。但由于是異體的T細(xì)胞，患者存在排斥反應(yīng)和移植物抗宿主病風(fēng)險。此外，無論是自體還是異體CAR-T，治療前都需要進(jìn)行清淋預(yù)處理，通過化療清除患者體內(nèi)原有的淋巴細(xì)胞。

體內(nèi)CAR-T技術(shù)則填補了這一系列臨床短板，其通過注射一種或多種基因遞送載體，直接在患者體內(nèi)改造T細(xì)胞，解決了治療的可及性、及時性以及免疫排斥相關(guān)問題，“有望降低幾十至上百倍的治療費用，同時無需清淋預(yù)處理，避免了因化療導(dǎo)致的感染等風(fēng)險?！标愔裾f。

體內(nèi)CAR-T的一大挑戰(zhàn)是靶向性，它必須在體內(nèi)精準(zhǔn)改造CD8+ T細(xì)胞，而不對其他細(xì)胞產(chǎn)生影響。而基于前期的技術(shù)攻關(guān)，“研究顯示，我們的體內(nèi)CAR-T技術(shù)靶向性非常好，避免了脫靶引發(fā)的不良反應(yīng)風(fēng)險。”陳竹表示。

5位患者的治療結(jié)果顯示，CAR在非CD8+ T細(xì)胞上的脫靶表達(dá)率低于10%。

安全性上，所有患者未發(fā)生較高級別的細(xì)胞因子釋放綜合征，也未觀察到免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征。同時，患者未出現(xiàn)有臨床意義的肝酶水平升高或血細(xì)胞減少，表明藥物并未出現(xiàn)明顯的器官毒性。

攻克自免疾病的最好機會

在接下去的幾個月里，5位患者還將持續(xù)接受密切的隨訪，以進(jìn)一步觀察治療效果，并加強對安全性的監(jiān)測。

如果一切順利，更長遠(yuǎn)地，陳竹表示，我們還計劃招募更多患者，不斷優(yōu)化治療流程和方案，包括在患者耐受的情況下，探索增加給藥次數(shù)，能否進(jìn)一步強化療效，并一步步將研究推進(jìn)至臨床試驗（IND）階段。

論文同樣寫道，此次的數(shù)據(jù)，支持了體內(nèi)CAR-T細(xì)胞療法，在自身免疫病治療中的潛在應(yīng)用，未來需收集更多數(shù)據(jù)，以確定療效持久性，并確定實現(xiàn)長期不用藥緩解所需的適當(dāng)劑量及治療方案。

事實上，關(guān)于“SLE徹底治愈”的定義，目前學(xué)界尚未形成統(tǒng)一的共識或標(biāo)準(zhǔn)。即便實現(xiàn)了“臨床緩解”，長期來看，是否還存在其他機制會造成疾病復(fù)發(fā)、長期安全性如何？需要更多病例、更長時間的研究去加以驗證。

“目前的研究顯示，傳統(tǒng)的自體CAR-T療法或具有更強的療效和持久性，但體內(nèi)CAR-T則更為可及和便捷，治療安全性也更好。未來，不同療法的上限在哪里？針對不同疾病階段的患者，又該如何制定最合適的診療方案？這都是需要我們持續(xù)研究的課題?！标愔裾f。

但無論如何，這可能是人類攻克包括SLE在內(nèi)的自身免疫性疾病最好的一次機會。

目前，全球有20%的人口都不同程度地受到100多種不同類型自身免疫性疾病的影響。而通過CAR-T細(xì)胞療法，“醫(yī)學(xué)界”查閱發(fā)現(xiàn)，近年來，國內(nèi)外團(tuán)隊已成功開展了針對SLE、系統(tǒng)性硬化癥、多發(fā)性肌炎/皮肌炎、視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病等多類疾病的治療，取得了積極結(jié)果。

2023年年初，一家大型跨國藥企甚至聲稱，如今的首要任務(wù)，就是探索CAR-T治療自免疾病，優(yōu)先級甚至超過了在癌癥中的研究。

陳竹表示，包括CAR-T細(xì)胞在內(nèi)，細(xì)胞療法的出現(xiàn)，是對傳統(tǒng)抗體治療模式的一種顛覆性變革，實現(xiàn)了治療范式的革新。

“但過去，細(xì)胞治療通常被視為一種高端、成本高昂的治療方式，僅能面向少數(shù)患者。而如今隨著體內(nèi)CAR-T技術(shù)的發(fā)展，我們有望將治療門檻大大降低，惠及更多患者，這也正是醫(yī)學(xué)研究的價值所在?！标愔裾f。

參考文獻(xiàn)：

世界首次！安徽省立醫(yī)院體內(nèi)CAR T成功治療狼瘡 | NEJM

https://mp.weixin.qq.com/s/OOTrFDjF8wilIq4LgzPuUQ

本文來源：醫(yī)學(xué)界

責(zé)任編輯：葉子

"醫(yī)學(xué)界"力求所發(fā)表內(nèi)容專業(yè)、可靠，但不對內(nèi)容的準(zhǔn)確性做出承諾；請相關(guān)各方在采用或以此作為決策依據(jù)時另行核查。