心臟是一個(gè)持續(xù)高能量需求的器官，但其本身就缺乏充足的能量?jī)?chǔ)備。如何優(yōu)先將能量分配至心臟線粒體，從而確保高能量器官中穩(wěn)態(tài)ATP的生成，其確切機(jī)制尚不清楚。

2025年9月26日，溫州醫(yī)科大學(xué)羅雍德、李校堃共同通訊在Signal Transduction and Targeted Therapy在線發(fā)表題為“A two-strata energy flux system driven by a stress hormone prioritizes cardiac energetics”的研究論文。該研究通過識(shí)別由饑餓激素FGF21驅(qū)動(dòng)的雙層通量系統(tǒng)，闡明了這一過程。

研究證明，由于FGF21缺乏導(dǎo)致脂肪分解或肝臟生酮作用，導(dǎo)致器官間代謝物動(dòng)員和跨心臟通量的系統(tǒng)性紊亂，會(huì)直接損害心臟的能量性能。局部而言，這種損傷與心臟內(nèi)各種代謝物通過酮解和氧化途徑的利用受損有關(guān)，同時(shí)還會(huì)導(dǎo)致線粒體生物合成、TCA循環(huán)、ETC血流和OXPHOS代謝受阻。因此，心臟會(huì)轉(zhuǎn)變?yōu)榈痛x、糖酵解和低能量狀態(tài)，其應(yīng)對(duì)生理應(yīng)激（例如禁食、饑餓、劇烈運(yùn)動(dòng)、耐力訓(xùn)練和冷暴露）的能力下降，導(dǎo)致心率、收縮力和血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性下降。通過藥理學(xué)或基因手段修復(fù)FGF21可以改善這些缺陷，使因應(yīng)激而疲憊的心臟重新煥發(fā)活力。這種分級(jí)能量?jī)?yōu)先機(jī)制由LKB1-AMPK-mTOR能量應(yīng)激反應(yīng)通路調(diào)控。破壞心臟LKB1或mTOR通路，類似于阻斷線粒體能量通道，會(huì)阻礙FGF21調(diào)控的心臟能量潛能。該研究結(jié)果揭示了一個(gè)由FGF21調(diào)控的、對(duì)心臟能量效率至關(guān)重要的雙層能量通量系統(tǒng)，該系統(tǒng)在時(shí)空上優(yōu)化了器官間和心臟間的代謝物通量以及心臟內(nèi)的線粒體能量充足性。這一發(fā)現(xiàn)為治療與線粒體或能量缺乏相關(guān)的心臟病的策略設(shè)計(jì)提供了參考。

心臟就像一臺(tái)永不停歇的發(fā)動(dòng)機(jī)，需要極高且持續(xù)不斷的ATP供應(yīng)來(lái)維持功能效率和血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性，其能量密度遠(yuǎn)超任何其他在睡眠或不活動(dòng)期間獲得休息的高能器官。值得注意的是，心臟自身并不儲(chǔ)存足夠的代謝底物，而是依賴于血液的持續(xù)供應(yīng)，而血液主要來(lái)自肝臟、脂肪庫(kù)和膳食攝入。及時(shí)獲得充足的游離脂肪酸 (FFAs)、氨基酸、酮體（β-羥基丁酸和乙酰乙酸）和糖分，對(duì)于控制或應(yīng)對(duì)能量危機(jī)至關(guān)重要，這些危機(jī)包括生理波動(dòng)、營(yíng)養(yǎng)變化、禁食/饑餓、高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)、有氧運(yùn)動(dòng)、耐力訓(xùn)練、寒冷以及病理挑戰(zhàn)。心肌細(xì)胞中富含的線粒體對(duì)于將這些代謝物通過分解代謝途徑、氧化、糖酵解、酮癥，以及最終的三羧酸循環(huán)和氧化磷酸化 (OXPHOS) 轉(zhuǎn)化為穩(wěn)態(tài) ATP 庫(kù)至關(guān)重要。它們還確保代謝靈活性并管理心臟中的鈣動(dòng)態(tài)。線粒體功能障礙或能量生成不足是心臟能量不足和功能低下的基礎(chǔ)，而這些正是主要心血管疾?。ㄈ缧募〔『托牧λソ撸?、代謝紊亂以及健康和長(zhǎng)壽問題的標(biāo)志性特征。補(bǔ)充代謝物，尤其是酮體和短鏈游離脂肪酸 (FFAs)，可以部分地為患病心臟提供能量。然而，如何優(yōu)先分配心臟在重要器官間的能量，從而確保大量 ATP 的生成，這一機(jī)制仍然難以捉摸，阻礙了創(chuàng)新治療方法的發(fā)展。

近期研究強(qiáng)調(diào)了FGF21作為一種應(yīng)激激素對(duì)全身代謝穩(wěn)態(tài)的有益作用，尤其是作為肌肉和神經(jīng)系統(tǒng)疾病中線粒體缺陷的敏感信號(hào)。這些發(fā)現(xiàn)使FGF21成為優(yōu)化能量分配和確保心臟能量?jī)?yōu)先的合理候選調(diào)節(jié)因子。在代謝方面，已知FGF21在禁食或能量應(yīng)激期間促進(jìn)酮體生成和脂肪分解。然而，肝臟和白色脂肪組織（WAT）本身并不利用這些產(chǎn)物。除了棕色脂肪組織（BAT）受益于FGF21的作用（但僅限于冷適應(yīng)）外，這些FGF21驅(qū)動(dòng)的代謝過程的主要受益器官仍未確定。此外，血清FGF21水平升高與心血管風(fēng)險(xiǎn)和死亡率增加相關(guān)，包括心肌病和心力衰竭，尤其是在射血分?jǐn)?shù)降低、收縮或舒張功能障礙的患者中。遺傳孟德爾薈萃分析已發(fā)現(xiàn)FGF21基因調(diào)控區(qū)和外顯子1區(qū)中rs838133、rs739320和rs499765的主要等位基因與心臟代謝結(jié)局、血脂水平和飲食偏好相關(guān)。FGF21類似物或模擬物可改善脂肪性肝炎、纖維化、肥胖、高脂血癥或2型糖尿病等心血管事件的危險(xiǎn)因素中的心臟代謝參數(shù)。在小鼠模型中，患病心臟（或心肌細(xì)胞）會(huì)分泌FGF21，而FGF21通過減少脂質(zhì)積聚、氧化應(yīng)激、炎癥和細(xì)胞凋亡，同時(shí)促進(jìn)線粒體健康，從而改善病理性藥物誘導(dǎo)的心肌病、心肌肥大、缺血性損傷和心力衰竭。然而，與脂肪組織、胰腺和肝臟不同，心肌細(xì)胞表達(dá)的KLB（FGF21的必需輔助受體）水平非常低（甚至沒有），因此FGF21對(duì)心臟作用的潛在機(jī)制尚不清楚。

該研究揭示了一種迄今為止未被重視的統(tǒng)一機(jī)制，即由FGF21驅(qū)動(dòng)的分級(jí)雙管齊下的能量流系統(tǒng)控制著心臟的能量效率。FGF21缺乏會(huì)導(dǎo)致低代謝、糖酵解和低能量狀態(tài)，使心臟無(wú)法耐受禁食、饑餓、體力消耗、耐力訓(xùn)練和寒冷挑戰(zhàn)等應(yīng)激源，從而導(dǎo)致心率和收縮力下降?；謴?fù)FGF21可以重建心臟的能量性能。這是通過以時(shí)空方式協(xié)調(diào)心臟內(nèi)各種代謝物和中間體的氧化分解代謝、酮體分解和線粒體功能，以及全身肝臟生酮作用和脂肪組織脂肪分解來(lái)實(shí)現(xiàn)的。 FGF21在應(yīng)激狀態(tài)下對(duì)心臟能量和功能表現(xiàn)的控制是間接的，由營(yíng)養(yǎng)感應(yīng)通路 LKB1-AMPK 和 mTOR 介導(dǎo)，而這些通路很可能由 AICAR、AMP、精氨酸和亮氨酸等代謝物的流入激活。這些全身和局部代謝過程的中斷會(huì)損害 FGF21 維持的心臟能量。因此，F(xiàn)GF21 通過驅(qū)動(dòng)從全身到心臟內(nèi)部的能量通量網(wǎng)絡(luò)，成為維持心臟能量充足和功能效率的關(guān)鍵決定因素，其核心是優(yōu)先考慮心臟內(nèi)部的線粒體能量產(chǎn)生。該研究結(jié)果為線粒體功能、代謝通量和心臟生理學(xué)提供了重要的新見解，并為與線粒體和能量缺乏相關(guān)的心血管疾病提供了潛在的戰(zhàn)略設(shè)計(jì)。

圖1 FGF21缺乏會(huì)改變與線粒體和心臟能量缺陷相關(guān)的全身代謝物

（圖源自Signal Transduction and Targeted Therapy）

參考消息：

https://www.nature.com/articles/s41392-025-02402-9