前言

在非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的精準(zhǔn)治療進(jìn)程中，KRAS G12C突變長期以來被視為“不可成藥”的靶點(diǎn)，患者缺乏有效的靶向治療選擇，預(yù)后不佳。近年來，隨著KRAS G12C抑制劑的相繼獲批，這一難治性突變正式邁入靶向治療新階段。在此背景下，新型KRAS G12C抑制劑格索雷塞憑借其優(yōu)化的藥代動(dòng)力學(xué)特性、更強(qiáng)的靶點(diǎn)結(jié)合力以及優(yōu)異的臨床療效，受到了廣泛關(guān)注。值此之際，醫(yī)脈通特邀上海市胸科醫(yī)院李子明教授，圍繞格索雷塞的核心優(yōu)勢(shì)及其臨床安全性管理策略，深入剖析其在KRAS G12C突變晚期NSCLC治療中的應(yīng)用價(jià)值，為臨床醫(yī)生提供兼具科學(xué)性與實(shí)用性的管理思路。

結(jié)構(gòu)創(chuàng)新驅(qū)動(dòng)療效突破，格索雷塞展現(xiàn)多維優(yōu)勢(shì)

醫(yī)脈通：在科學(xué)研究的深入探索下，以格索雷塞為代表的新型KRAS G12C變構(gòu)抑制劑進(jìn)一步優(yōu)化了KRAS G12C突變晚期NSCLC患者的臨床結(jié)局，結(jié)合其結(jié)構(gòu)機(jī)制與臨床表現(xiàn)，請(qǐng)您介紹一下格索雷塞的核心優(yōu)勢(shì)體現(xiàn)在哪些方面？

李子明教授

上海市胸科醫(yī)院

格索雷塞的成功研發(fā)及其快速上市，標(biāo)志著KRAS G12C突變晚期NSCLC治療領(lǐng)域的一個(gè)重要里程碑。其優(yōu)勢(shì)主要體現(xiàn)在以下三大方面：

?創(chuàng)新的分子結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)帶來顯著的臨床療效。

格索雷塞采用獨(dú)特的雙甲基取代哌嗪結(jié)構(gòu)，其中一個(gè)甲基能夠深入KRAS蛋白的Switch II結(jié)合口袋，顯著增強(qiáng)了與KRAS G12C蛋白的親和力。此外，其椅式構(gòu)象提供了能量更低且更穩(wěn)定的結(jié)合狀態(tài)，從而更有效地抑制由KRAS G12C突變所致的信號(hào)通路異常激活1。D1553-102研究結(jié)果驗(yàn)證了這一結(jié)構(gòu)優(yōu)勢(shì)：在既往經(jīng)治的KRAS G12C突變晚期NSCLC患者中，使用格索雷塞治療的ORR達(dá)52.0%，中位PFS為9.1個(gè)月，中位OS高達(dá)14.1個(gè)月2，為患者實(shí)現(xiàn)更長生存獲益帶來了新希望。

?較高的血漿和腦組織游離藥物濃度為腦轉(zhuǎn)移和肝轉(zhuǎn)移患者帶來更優(yōu)療效。

格索雷塞血漿蛋白結(jié)合率較低，可提高血漿中的游離血藥濃度以及在顱內(nèi)的滲透能力，這一特性使其在腦轉(zhuǎn)移和肝轉(zhuǎn)移的治療方面展現(xiàn)出潛在優(yōu)勢(shì)1。根據(jù)D1553-102研究結(jié)果，格索雷塞在腦轉(zhuǎn)移患者中的ORR達(dá)61.1%，在肝轉(zhuǎn)移患者中的ORR達(dá) 65.2%3，提示格索雷塞在同類KRAS G12C抑制劑中表現(xiàn)出顯著優(yōu)勢(shì)。

?高選擇性帶來的低脫靶效應(yīng)顯著降低不良反應(yīng)發(fā)生。

格索雷塞對(duì)KRAS G12C突變蛋白具有高度的選擇性和強(qiáng)效穩(wěn)定的結(jié)合能力，而對(duì)野生型KRAS及其他KRAS突變體影響較小，從而顯著降低了潛在的脫靶毒性和不良反應(yīng)。臨床研究顯示，格索雷塞的安全性良好，未發(fā)生導(dǎo)致永久停藥的治療相關(guān)不良事件（TRAE）3，為KRAS G12C突變患者的長期治療提供了可靠的安全保障。

綜上，格索雷塞憑借“精準(zhǔn)靶向、強(qiáng)效穿透、安全可控”三大核心優(yōu)勢(shì)，正在重塑KRAS G12C突變晚期NSCLC的治療新范式。

從單藥到聯(lián)合：KRAS G12C抑制劑的安全管理策略

醫(yī)脈通：長期藥物管理已成為肺癌規(guī)范化診療的核心內(nèi)容之一，實(shí)施有效的不良反應(yīng)管理策略，對(duì)優(yōu)化患者預(yù)后和提升生活質(zhì)量具有重要意義。結(jié)合您的臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，請(qǐng)您談?wù)剬?duì)于KRAS G12C抑制劑常見的不良反應(yīng)，臨床應(yīng)如何優(yōu)化管理？與其他藥物聯(lián)用時(shí)，需要特別關(guān)注哪些不良反應(yīng)？

李子明教授

上海市胸科醫(yī)院

當(dāng)前，國外已有兩種KRAS G12C抑制劑——Sotorasib和Adagrasib獲批使用，而在國內(nèi)也已上市了三種新型KRAS G12C抑制劑：格索雷塞、氟澤雷塞和戈來雷塞，這些藥物顯著改善了KRAS G12C突變患者的臨床療效。隨著治療選擇的日益增多以及患者生存期的延長，如何優(yōu)化安全性管理并保障患者的長期治療已成為亟待解決的關(guān)鍵問題。盡管不同KRAS靶向藥物的安全性譜有所差異，但總體來說，KRAS G12C抑制劑常見不良反應(yīng)包括胃腸道反應(yīng)、肝功能異常、血液學(xué)毒性以及疲勞乏力等，與其他靶點(diǎn)的TKI藥物相比，并未新增特殊不良反應(yīng)4,5。

在KRAS G12C抑制劑治療過程中，胃腸道反應(yīng)和血液學(xué)毒性通常發(fā)生在治療早期，多為低級(jí)別，通過劑量調(diào)整/中斷和支持治療可有效管理；而肝毒性需重點(diǎn)關(guān)注，治療前應(yīng)進(jìn)行基線評(píng)估，治療早期定期監(jiān)測(cè)肝功能，對(duì)于出現(xiàn)2-4級(jí)肝毒性的患者，應(yīng)適當(dāng)增加監(jiān)測(cè)頻率，考慮使用皮質(zhì)類固醇或暫停用藥，恢復(fù)后減量使用4,5。

而對(duì)于KRAS G12C抑制劑聯(lián)合治療，則需警惕可能出現(xiàn)的毒性疊加風(fēng)險(xiǎn)。KRAS G12C抑制劑與化療藥物、免疫檢查點(diǎn)抑制劑等藥物聯(lián)合使用時(shí)，應(yīng)分別警惕血液學(xué)毒性和肝毒性風(fēng)險(xiǎn)，強(qiáng)化監(jiān)測(cè)并及時(shí)干預(yù)，以確保治療順利進(jìn)行6-8?？傮w而言，KRAS G12C抑制劑的不良反應(yīng)管理應(yīng)以“預(yù)防性監(jiān)測(cè)、分級(jí)干預(yù)”為核心原則，通過建立系統(tǒng)化的不良反應(yīng)快速響應(yīng)機(jī)制，結(jié)合多學(xué)科協(xié)作（MDT）模式，實(shí)現(xiàn)全程化管理，以提升治療安全性，最大化患者臨床獲益。

結(jié) 語

隨著格索雷塞等國產(chǎn)KRAS G12C抑制劑的陸續(xù)上市，我國KRAS突變NSCLC精準(zhǔn)治療邁入全新階段。格索雷塞不僅展現(xiàn)了卓越的臨床價(jià)值，更為中國患者提供了療效確切、可及性強(qiáng)的本土化治療選擇。相信隨著臨床實(shí)踐的不斷深化和創(chuàng)新研究的持續(xù)推進(jìn)，KRAS G12C突變NSCLC將不再是難以逾越的治療壁壘，而是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代下可防、可控、可治的典范。我們正迎來一個(gè)以機(jī)制為導(dǎo)向、以患者為中心、以長期獲益為目標(biāo)的肺癌治療新紀(jì)元。

專家簡(jiǎn)介

李子明 教授

• 主任醫(yī)師、腫瘤學(xué)博士、上海交通大學(xué)博士生導(dǎo)師

• 上海市胸科醫(yī)院腫瘤科主任

• 中華醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤學(xué)分會(huì)青委

• 中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）青委

• 中國抗癌協(xié)會(huì)免疫治療專委 常委兼秘書長、腫瘤內(nèi)科學(xué)專委 委員

• 中國抗癌協(xié)會(huì)肺癌專業(yè)委員會(huì)青委兼內(nèi)科學(xué)組秘書

• 美國紐約葉史瓦大學(xué)愛因斯坦醫(yī)學(xué)院訪問學(xué)者（2014.8-2015.9）

• 獲得：上海市青年拔尖人才、上海市優(yōu)秀學(xué)術(shù)帶頭人（青年）、上海市人才發(fā)展基金、上海市浦江人才計(jì)劃、上海市衛(wèi)健委優(yōu)秀學(xué)術(shù)帶頭人

• 作為項(xiàng)目負(fù)責(zé)人主持：國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目2項(xiàng)，國家自然科學(xué)基金青年項(xiàng)目1項(xiàng)，上海市自然科學(xué)基金項(xiàng)目1項(xiàng)；國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃子課題1項(xiàng)，國家科技重大專項(xiàng)青年科學(xué)家項(xiàng)目子課題1項(xiàng)等

• 獲得上海市科技進(jìn)步一等獎(jiǎng)（第3完成人），上海醫(yī)學(xué)科技一等獎(jiǎng)（第3完成人），中華醫(yī)學(xué)會(huì)科技二等獎(jiǎng)（第2完成人），中國抗癌協(xié)會(huì)一等獎(jiǎng)（第4完成人）等科研獎(jiǎng)勵(lì)

• 以第一作者發(fā)表：Lancet Oncol, Lancet Respir Med，Signal Transduct Target Ther，Cancer Cell，J Clin Onco，Nat Commun等；以通訊作者發(fā)表：Ann Surg Oncol，Ther Adv Med Oncol，Transl Lung Cancer Res等

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