*僅供醫(yī)學(xué)專業(yè)人士閱讀參考

回顧性分析揭示不同靶點(diǎn)生物標(biāo)志物的療效預(yù)后相關(guān)性

在歐洲和北美，氟尿嘧啶、亞葉酸、奧沙利鉑和多西他賽（FLOT）方案已成為局部進(jìn)展期胃或胃食管結(jié)合部癌（GC/GEJC）圍術(shù)期化療的標(biāo)準(zhǔn)方案之一。在亞洲地區(qū)，既往研究同樣報(bào)道了圍術(shù)期FLOT方案在日本局部進(jìn)展期GC/GEJC患者中的可行性[1]。近年來(lái)，隨著靶向治療及免疫治療的進(jìn)展，針對(duì)不同生物標(biāo)志物與患者治療結(jié)局的相關(guān)性開(kāi)展了諸多臨床探索。近期發(fā)表在JCO Precision Oncology雜志的一項(xiàng)亞洲研究深入分析了可切除局部進(jìn)展期GC/GEJC患者的臨床病理特征、生物標(biāo)志物狀態(tài)與圍術(shù)期FLOT療效的關(guān)聯(lián)，旨在為精準(zhǔn)治療策略提供依據(jù)[2]。本文整理關(guān)鍵信息，供讀者參考。

圖1 文章標(biāo)題

研究方法

患者篩選

研究回顧性分析了2020年2月至2024年3月期間在本機(jī)構(gòu)接受圍術(shù)期FLOT方案治療患者的醫(yī)療記錄。患者納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)組織學(xué)確診的局部進(jìn)展期GC/GEJC腺癌；（2）根據(jù)第八版UICC TNM分期標(biāo)準(zhǔn)確定為可切除病灶（cT2-4a和/或N0-3，M0）；（3）至少接受過(guò)1周期FLOT治療；（4）完成生物標(biāo)志物檢測(cè)（HER2、MMR、PD-L1和CLDN18.2）。

分子生物學(xué)分析

研究采用原發(fā)性腫瘤部位的石蠟包埋組織標(biāo)本進(jìn)行前瞻性生物標(biāo)志物評(píng)估。其中HER2狀態(tài)通過(guò)免疫組化（IHC）檢測(cè)和熒光原位雜交（FISH）判定，PD-L1表達(dá)采用單克隆抗體檢測(cè)，通過(guò)聯(lián)合陽(yáng)性分?jǐn)?shù)（CPS）量化。MMR狀態(tài)通過(guò)IHC評(píng)估：任一蛋白缺失定義為MMR缺陷（dMMR），四種蛋白均表達(dá)則為MMR完整（pMMR）。CLDN18.2表達(dá)采用CLDN18抗體通過(guò)IHC檢測(cè)，≥75%的腫瘤細(xì)胞出現(xiàn)中度（2+）至強(qiáng)（3+）染色定義為陽(yáng)性。EBV狀態(tài)通過(guò)EBV編碼RNA（EBER）顯色I(xiàn)SH檢測(cè)。

統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

患者病理緩解率采用Clopper-Pearson法計(jì)算95%置信區(qū)間（CI）。分類變量比較使用Fisher精確檢驗(yàn)或卡方檢驗(yàn)，連續(xù)變量比較采用兩樣本t檢驗(yàn)和Mann-Whitney U檢驗(yàn)。雙側(cè)P＜0.05視為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。

主要研究結(jié)果

患者特征

研究共納入116例符合標(biāo)準(zhǔn)的患者，基線特征見(jiàn)表1。

表1 患者基線特征

生物標(biāo)志物分析結(jié)果如圖2所示：HER2陽(yáng)性9例（7.8%）；PD-L1 CPS≥1、≥5和≥10分別為105例（90.5%）、51例（44.0%）和18例（15.5%）；CLDN18.2陽(yáng)性35例（30.2%）。以2+/3+染色強(qiáng)度腫瘤區(qū)域占比40%和25%為截?cái)嘀禃r(shí)，CLDN18.2表達(dá)陽(yáng)性者分別為65例（56.0%）和69例（59.5%）。此外，dMMR患者7例（6.0%），EBV陽(yáng)性4例（3.4%）。

圖2 生物標(biāo)志物分析結(jié)果

療效結(jié)局

116例患者中，100例（86.2%）完成了4周期術(shù)前FLOT化療。109例（94.0%）在FLOT治療后接受根治性手術(shù)，其中108例（93.1%）實(shí)現(xiàn)R0切除（包括12例未完成4周期FLOT治療者）。77例（66.4%）至少接受了1周期術(shù)后FLOT化療，61例（52.6%）完成8周期圍術(shù)期FLOT治療。主要病理緩解（MPR）率和病理完全緩解（pCR）率分別為22.4%和8.6%（表2）。

表2 患者病理緩解情況

臨床病理因素與MPR的相關(guān)性

MPR與臨床病理因素的相關(guān)性分析結(jié)果總結(jié)于圖3。單變量分析顯示，彌漫型患者的MPR率顯著低于腸型患者（OR=0.31，95%CI，0.13-0.77，P=0.02）。dMMR患者病理緩解情況較差，7例均未達(dá)MPR；EBV陽(yáng)性患者亦均未實(shí)現(xiàn)MPR。HER2陽(yáng)性、PD-L1 CPS（截?cái)嘀怠?/5/10）及CLDN18.2表達(dá)（2+/3+染色強(qiáng)度截?cái)嘀怠?5%/40%/75%）與MPR均無(wú)顯著相關(guān)性。

圖3 不同亞組MPR率（森林圖）

術(shù)前FLOT治療后CLDN18.2表達(dá)變化

研究評(píng)估了34例基線CLDN18.2陽(yáng)性患者術(shù)前FLOT治療前后表達(dá)變化，其中30例（88.2%）完成了4周期術(shù)前FLOT化療。具有2+/3+染色強(qiáng)度的CLDN18.2陽(yáng)性腫瘤細(xì)胞比例從中位基線值95.0%（IQR：87.5%-100.0%）降至術(shù)后60.0%（IQR：22.5%-92.2%）（P＜0.001；圖4A）；CLDN18.2表達(dá)的中位H-score從285.0（IQR：247.5-300.0）顯著下降至187.5（IQR：86.2-267.5）（P＜0.001；圖4B）。44.1%（n=15）的患者術(shù)后仍維持CLDN18.2陽(yáng)性。采用不同截?cái)嘀禃r(shí)，術(shù)后標(biāo)本中≥40%和≥25%腫瘤細(xì)胞呈現(xiàn)2+/3+染色強(qiáng)度者分別占70.6%和73.5%（圖4C）。

圖4 治療前后CLDN18.2表達(dá)的變化

此外，未達(dá)MPR者的CLDN18.2陽(yáng)性率顯著高于達(dá)MPR者（53.8% vs 12.5%，P=0.05；圖5A）；達(dá)MPR者的H-score下降幅度更顯著（中位變化值：?220.0 vs ?45.0，P=0.007；圖5B）。值得注意的是，腸型組織學(xué)患者的H-score下降幅度呈大于彌漫型患者的趨勢(shì)（中位變化值：?150.0 vs ?65.0，P=0.15）。

圖5 MPR狀態(tài)對(duì)CLDN18.2表達(dá)變化的影響

文章小結(jié)

本研究評(píng)估了接受圍術(shù)期FLOT治療的可切除GC/GEJC患者中生物標(biāo)志物與病理緩解的關(guān)聯(lián)。結(jié)果顯示，HER2、PD-L1 CPS和CLDN18.2狀態(tài)均未顯著影響術(shù)前FLOT的病理緩解率，但彌漫型組織學(xué)患者的MPR率顯著低于腸型患者。值得注意的是，術(shù)前FLOT治療后CLDN18.2表達(dá)顯著降低，且未達(dá)MPR者的CLDN18.2陽(yáng)性率顯著高于達(dá)MPR者，這提示對(duì)于FLOT反應(yīng)不佳的CLDN18.2陽(yáng)性患者，靶向治療可能成為潛在策略。

參考文獻(xiàn)：

[1]Takei S, et al. Safety and efficacy of perioperative FLOT regimen in Japanese patients with gastric, esophagogastric junction, or esophageal adenocarcinoma: A single-institution experience. ESMO Gastrointest Oncol 4:100050, 2024

[2]Jubashi A, et al. Prognostic Indicators of Preoperative Fluorouracil, Leucovorin, Oxaliplatin, and Docetaxel Efficacy in Locally Advanced Gastroesophageal and Gastric Cancer: Integrating Biomarker Analysis and Clinicopathological Factors. JCO Precis Oncol. 2025;9:e2400925.

審批編號(hào)：CN-167555 有效期至：2026-09-10

本材料由阿斯利康提供，僅供醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士參考

*此文僅用于向醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士提供科學(xué)信息，不代表平臺(tái)立場(chǎng)。