撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

阿爾茨海默病（AD）是最常見的癡呆癥類型。多大數阿爾茨海默病研究都集中于β-淀粉樣蛋白（Aβ）積累和tau 蛋白纏結，然而，只是這些蛋白質的堆積并不能完全解釋阿爾茨海默病。實際上，絕大多數針對這兩種蛋白質的實驗性藥物都已失敗，極少數獲批的幾款藥物也只能帶來有限的益處，且副作用明顯。

2025 年 9 月 25 日，西奈山伊坎醫(yī)學院張斌、蔡東明、圣裘德兒童研究醫(yī)院童研究醫(yī)院彭雋敏團隊合作（王二明、余凱文、操基清為共同第一作者），在Cell期刊發(fā)表了題為：Multiscale Proteomic Modeling Reveals Protein Networks Driving Alzheimer's Disease Pathogenesis 的研究論文。

該研究提供了迄今為止對阿爾茨海默病患者大腦細胞如何相互作用的最全面視角，繪制出的蛋白質網絡揭示了神經元與神經膠質細胞（特別是星形膠質細胞和小膠質細胞）之間的信息交流中斷與阿爾茨海默病的發(fā)展密切相關，而一種名為AHNAK的蛋白質是其中的關鍵驅動蛋白。這種對失調蛋白質調控網絡和關鍵驅動蛋白的系統(tǒng)性識別，為開發(fā)阿爾茨海默病的創(chuàng)新治療策略奠定了基礎。

論文通訊作者張斌教授表示，阿爾茨海默病不只是蛋白斑塊的堆積，更是大腦細胞間交流方式的崩潰，這項研究表明，神經元與神經膠質細胞（星形膠質細胞、小膠質細胞）之間信息交流的中斷，可能是阿爾茨海默病疾病進展的一個主要原因，理解它們之間的信息交流以及出錯的地方，我們就能進一步開發(fā)治療方法，恢復信息交流。

從病理學角度來看，阿爾茨海默病（AD）的特征在于神經原纖維纏結、退行性神經突、大量細胞外 Aβ 纖維以及炎癥的積累。對于家族遺傳性阿爾茨海默病（通常發(fā)表較早），其病因明確，然而，這類阿爾茨海默病只占阿爾茨海默病總數的 1%-5%。對于占據絕大多數的散發(fā)性阿爾茨海默?。ㄓ绕涫峭戆l(fā)性阿爾茨海默?。浒l(fā)病病因，我們仍不清楚。

多組學（例如基因組學、甲基化組學、轉錄組學、蛋白質組學和代謝組學）與網絡生物學方法相結合，已展現出在剖析包括阿爾茨海默病（AD）在內的復雜疾病的關鍵通路和驅動因素方面具有巨大潛力。其中，蛋白質組學尤為重要，因為蛋白質表達的變化比基因組或轉錄組水平的變化更直接地與疾病表型相關。

但迄今為止，針對阿爾茨海默病的人腦組織蛋白質組學研究數量有限。目前，針對海馬旁回（parahippocampal gyrus，PHG）這一最易受阿爾茨海默病影響的腦區(qū)，大規(guī)模的深度蛋白質組學分析以及先進的網絡生物學建模仍無法實現。

海馬旁回位于內側顳葉，它對于記憶的形成以及視覺場景的回憶至關重要。海馬旁回在處理與環(huán)境和空間記憶相關的背景信息方面發(fā)揮著關鍵作用，是海馬體與其他腦區(qū)之間的中繼站。海馬旁回結構的異?？赡鼙砻鞔嬖跐撛诩膊。ɡ绨柎暮Ｄ。?。功能成像分析的結果一直表明，海馬旁回存在的異常變化（例如灰質萎縮、皮質厚度減小、白質體積減少以及白質微觀結構異常）與阿爾茨海默病/輕度認知障礙患者的認知功能受損有關。

在這項研究中，為了全面了解阿爾茨海默?。ˋD）患者大腦海馬旁回（PHG）中的分子失調情況，并最終發(fā)現阿爾茨海默病的獨特機制，研究團隊對 198 例死后的阿爾茨海默?。ˋD）患者、輕度認知障礙（MCI）患者以及正常對照（NL）的大腦的 PHG 進行了深度蛋白質組學分析。

然后，研究團隊結合了蛋白質共表達和貝葉斯因果網絡方法，對匹配的遺傳學、蛋白質組學、臨床和病理數據進行了多尺度蛋白質網絡分析，以系統(tǒng)地識別阿爾茨海默病中的關鍵蛋白質子網絡和驅動因素。多尺度網絡分析揭示了一個阿爾茨海默病相關子網絡，該子網絡捕捉了神經元、小膠質細胞和星形膠質細胞之間的相互作用，并通過迄今為止最大的阿爾茨海默病單細胞核 RNA 測序（snRNA-seq）數據集對其進行了驗證。

分析結果顯示，在阿爾茨海默病的蛋白質組網絡中，最為關鍵的是膠質細胞與神經元之間的信息交流，其處于核心地位。在健康的大腦中，神經元負責發(fā)送和接收信號，而膠質細胞則為它們提供支持和保護。但這項研究顯示，在阿爾茨海默病中，這種平衡似乎被打破——膠質細胞變得過度活躍，神經元的功能減弱，炎癥水平上升。這種變化在多個獨立的數據集中都是一致的。

通過分析阿爾茨海默病患者的蛋白質組網絡的變化，研究團隊確定了 300 多個“關鍵驅動蛋白”（key driver protein，KDP）——這些蛋白似乎在引發(fā)或加速阿爾茨海默病方面發(fā)揮著重要作用。這數百個關鍵驅動蛋白之前很少在阿爾茨海默病背景下被研究，從而為阿爾茨海默病提供了大量潛在新靶點。

其中，一種主要存在于星形膠質細胞中的蛋白質——AHNAK，是排名靠前的關鍵驅動蛋白之一。隨著阿爾茨海默病的發(fā)展，AHNAK水平會上升，并且與大腦中的β-淀粉樣蛋白（Aβ）和tau 蛋白等毒性蛋白的高水平相關。

為了進一步驗證AHNAK的功能作用，研究團隊使用了阿爾茨海默病患者的人類誘導多能干細胞（iPSC）來源的星形膠質細胞，將其與阿爾茨海默病小鼠神經元共培養(yǎng)，結果顯示，降低細胞中 AHNAK 的水平，會導致 tau 蛋白水平下降，并改善神經元功能。這兩方面令人鼓舞的跡象表明，AHNAK 可能是一個很有前景的治療靶點，有望恢復健康的大腦功能。

該研究還發(fā)現，不同的生物學因素（例如性別和遺傳背景）可能會影響這些蛋白質網絡的表現。例如，攜帶

APOE4

總的來說，這項對失調的蛋白質調控網絡和關鍵驅動蛋白（KDP）的系統(tǒng)性識別，揭示了阿爾茨海默病的新型致病機制，發(fā)現了新的治療靶點，為理解和治療阿爾茨海默病提供了更廣泛的框架。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)01031-1