經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）作為急性冠脈綜合征（ACS）重要干預(yù)手段，其術(shù)后早期是主要不良心血管事件（MACE）高發(fā)期。2025年美國心臟病學(xué)會（ACC）和美國心臟協(xié)會（AHA）等機(jī)構(gòu)聯(lián)合發(fā)布了《2025 ACC/AHA/ACEP/NAEMSP/SCAI ACS管理指南》，明確推薦：對于接受直接PCI（PPCI）治療的ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者，建議使用普拉格雷或替格瑞洛，以減少M(fèi)ACE和支架內(nèi)血栓形成（I B-R）；對于接受PPCI治療的STEMI患者，當(dāng)普拉格雷或替格瑞洛無法獲得、無法耐受或存在禁忌癥時，建議使用氯吡格雷以減少M(fèi)ACE和支架內(nèi)血栓形成（I C-LD）1。近期，2025年歐洲心臟病學(xué)會年會（ESC 2025）公布的TADCLOT研究，探索了STEMI患者PCI術(shù)后這一高危時期，給予替格瑞洛與氯吡格雷強(qiáng)化方案的療效差異。

PCI術(shù)中本身帶來高血栓風(fēng)險，血小板激活為關(guān)鍵推手

經(jīng)過40余年的發(fā)展和完善，PCI已成為ACS治療的主要方法之一。對于ACS患者而言，罪犯病變會持續(xù)導(dǎo)致血栓形成，造成的缺血風(fēng)險是持續(xù)存在的；其次，進(jìn)行PCI手術(shù)的患者的手術(shù)操作本身會加重血栓負(fù)荷；同時非罪犯病變是一顆“不定時炸彈”，會持續(xù)存在潛在的威脅，隨時可能引發(fā)嚴(yán)重后果。因此，ACS患者的治療不容試錯，精準(zhǔn)高效的抗栓治療至關(guān)重要（圖1）2-4。

圖1. 圍手術(shù)期心肌梗死的潛在機(jī)制

此外，介入術(shù)中血小板高度激活亦是血栓風(fēng)險升高的重要因素。一項(xiàng)系統(tǒng)性綜述顯示，無論STEMI、非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）或穩(wěn)定型冠心病患者，介入術(shù)中血小板反應(yīng)性均呈快速上升趨勢5。因此，PCI術(shù)后，應(yīng)當(dāng)盡早、充分的進(jìn)行抗血小板治療，以控制血栓風(fēng)險。

抗血小板藥物劑量探索歷程揭示藥物劑量-治療應(yīng)答相關(guān)性

臨床中，抗血小板藥物首次使用時通常需給予大劑量，即負(fù)荷量，目的是快速達(dá)到有效血藥濃度，抑制血小板活性，降低急性血栓風(fēng)險，該方案在ACS等急癥中尤為重要。那么維持劑量翻倍是否能達(dá)到更高的抗血小板效果呢？

目前國內(nèi)常用的P2Y12受體抑制劑主要為替格瑞洛和氯吡格雷6，但二者在體內(nèi)擁有不同代謝激活途徑：氯吡格雷為前體藥物，經(jīng)肝臟細(xì)胞色素P450酶代謝活化后，與P2Y12受體不可逆地結(jié)合，減少ADP介導(dǎo)的血小板激活和聚集。負(fù)荷劑量需6~8h達(dá)到最大抑制效果（600mg負(fù)荷量于2~6h起效），半衰期為6h。由于氯吡格雷與血小板受體結(jié)合不可逆，即使藥物代謝完全，受體仍相結(jié)合，抑制作用持續(xù)存在，直至產(chǎn)生新的血小板。故通常每日一次服藥即可。替格瑞洛則是一種能夠與P2Y12受體可逆性結(jié)合的活性藥，與氯吡格雷相比作用更強(qiáng)、起效更快。負(fù)荷劑量（180mg）可在30min內(nèi)發(fā)揮顯著的抗血小板作用6，半衰期約7h，需要每日兩次服藥。

此外，氯吡格雷抗血小板療效的個體差異較大，1/3患者表現(xiàn)出低反應(yīng)或無反應(yīng)（即氯吡格雷抵抗），該現(xiàn)象受細(xì)胞色素P450酶基因（如CYP2C19）多態(tài)性影響6,7。氯吡格雷抵抗發(fā)生的另一可能機(jī)制是氯吡格雷抗血小板作用存在劑量和時間依賴性。既往研究表明，氯吡格雷的抗血小板作用具有劑量依賴性，高負(fù)荷劑量的氯吡格雷能夠在更短時間內(nèi)發(fā)揮更強(qiáng)的抗血小板活性作用8。替格瑞洛的療效不受CYP2C19基因多態(tài)性的影響6，對不同基因型患者療效一致。

TADCLOT研究：STEMI患者PCI術(shù)后早期應(yīng)用替格瑞洛與氯吡格雷BID的比較

ESC 2025公布了首個直接比較替格瑞洛與氯吡格雷每日兩次（BID）方案在STEMI患者PCI術(shù)后的隨機(jī)對照試驗(yàn)——TADCLOT，此研究是一項(xiàng)由研究者發(fā)起的隨機(jī)、雙盲、陽性藥物對照試驗(yàn)，納入2,201例接受急診PCI且血運(yùn)重建成功的STEMI患者，并將其在術(shù)后24h按1:1的比例隨機(jī)分配至替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林組和氯吡格雷BID聯(lián)合阿司匹林組，療程持續(xù)1個月9。

主要終點(diǎn)為隨機(jī)分組至30天之間首次發(fā)生MACE，定義為全因死亡、心肌梗死、支架內(nèi)血栓形成、卒中或靶病變血運(yùn)重建的綜合事件。關(guān)鍵安全性終點(diǎn)包括大出血（BARC 3或5級）或臨床相關(guān)出血（BARC 2、3或5級）、需要停藥的呼吸困難以及臨床顯著的緩慢性心律失常9。

研究結(jié)果顯示，在30天的隨訪期內(nèi)，替格瑞洛組的MACE發(fā)生率在數(shù)值上呈現(xiàn)獲益趨勢分別為2.2%和2.9%，但未達(dá)到優(yōu)效性標(biāo)準(zhǔn)（HR 0.75, 95% CI 0.44–1.27; p=0.28）。對此，研究局限性分析表示，由于實(shí)際事件發(fā)生率遠(yuǎn)低于預(yù)期，導(dǎo)致該試驗(yàn)的檢驗(yàn)效力不足以檢測出假設(shè)的2.6%絕對風(fēng)險降低率，這可能是30天終點(diǎn)未達(dá)統(tǒng)計學(xué)差異的關(guān)鍵原因9。

圖2. 替格瑞洛組和氯吡格雷組MACE發(fā)生率

與氯吡格雷BID相比，替格瑞洛在預(yù)防術(shù)后前兩周極早期缺血事件發(fā)生方面具有顯著優(yōu)勢，且安全性相似：第7天，MACE風(fēng)險顯著降低85%，兩組分別為0.3% vs. 1.8%（HR 0.15，95% CI 0.04-0.50；P=0.002）；第14天，MACE風(fēng)險顯著降低54%，兩組分別為1.1% vs. 2.4%（HR 0.46，95% CI 0.23-0.91；P=0.03）。替格瑞洛組30天內(nèi)限制性平均生存期延長0.312天（自助法 95% CI 0.04-0.58）9。

安全性終點(diǎn)顯示，30天時，替格瑞洛組較氯吡格雷組并不增加出血風(fēng)險，兩組臨床顯著或出血發(fā)生率分別為0.5%和0.4%（HR 1.50，95% CI 0.42-5.31），大出血發(fā)生率也較低，分別為0.3%和0.2%（HR 1.50，95% CI 0.25-8.97）9。

綜上所述，TADCLOT研究發(fā)現(xiàn)，對于接受PPCI的STEMI患者，替格瑞洛與氯吡格雷BID治療相比，其30天MACE發(fā)生率無顯著差異，且兩組事件發(fā)生率均處于較低水平。然而，該研究中30天MACE發(fā)生率的HR估計值為0.75，與PLATO試驗(yàn)中觀察到的結(jié)果（HR 0.84）一致；此外，在治療第7天和第14天，替格瑞洛可顯著降低缺血事件。上述早期獲益表明，若樣本量進(jìn)一步擴(kuò)大，30天終點(diǎn)或可達(dá)到統(tǒng)計學(xué)顯著性。鑒于該研究納入的為低風(fēng)險隊(duì)列、患者于PCI術(shù)后約1天病情穩(wěn)定時進(jìn)行隨機(jī)分組，且研究檢驗(yàn)效能有限，TADCLOT研究應(yīng)被界定為假設(shè)生成性研究，而非確證性研究。因此，有必要開展更大樣本量、多中心且更長隨訪周期的臨床試驗(yàn)，以明確替格瑞洛與氯吡格雷BID在STEMI患者中的療效及安全性差異9。

總結(jié)

PCI術(shù)后抗血小板治療始終是降低心血管事件、改善患者預(yù)后的重點(diǎn)。不同的抗血小板藥物因其藥理學(xué)特征不同，在臨床應(yīng)用中也有不同應(yīng)用場景。TADCLOT研究為STEMI患者PCI術(shù)后抗血小板治療提供了新的證據(jù)。研究顯示，替格瑞洛在術(shù)后極早期顯著降低MACE風(fēng)險，體現(xiàn)其快速起效與強(qiáng)效抑制血小板的優(yōu)勢。盡管30天總體療效未達(dá)統(tǒng)計學(xué)差異，但趨勢與PLATO試驗(yàn)一致，提示長期獲益潛力。未來，仍需更大規(guī)模試驗(yàn)驗(yàn)證，以繼續(xù)優(yōu)化STEMI患者PCI術(shù)后管理策略，推動精準(zhǔn)醫(yī)療發(fā)展。

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