終于找到了！這篇經(jīng)典的TCGA數(shù)據(jù)分析流程圖，我們?cè)?jīng)做過(guò)分享，但是一直沒(méi)有找到出處。不同于一般的流程圖，這個(gè)流程圖從樣本收集、RNA提取到常規(guī)轉(zhuǎn)錄組測(cè)序，再到腫瘤微環(huán)境分型、模型構(gòu)建和機(jī)器學(xué)習(xí)以及臨床應(yīng)用（治療和預(yù)后），非常全面，簡(jiǎn)直是TCGA數(shù)據(jù)分析的天花板！

終于！2025年7月，Advanced Science雜志發(fā)表題為Immunotyping the Tumor Microenvironment Reveals Molecular Heterogeneity for Personalized Immunotherapy in Cancer的研究論文。本研究通過(guò)整合多組學(xué)與機(jī)器學(xué)習(xí)方法，構(gòu)建名為 TMEclassifier 的分類(lèi)工具，將腫瘤微環(huán)境TME分為三種亞型：免疫排斥型（IE）、免疫抑制型（IS） 和免疫活化型（IA）。這三種亞型在細(xì)胞組成、分子特征、臨床預(yù)后及免疫治療響應(yīng)方面表現(xiàn)出顯著差異，為個(gè)體化免疫治療提供了新視角。

圖1：TMEclassifier的構(gòu)建流程與方法學(xué)概覽?；贏CRG胃癌隊(duì)列的轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)，通過(guò)無(wú)監(jiān)督聚類(lèi)識(shí)別出三種TME亞型；使用六種機(jī)器學(xué)習(xí)算法構(gòu)建集成分類(lèi)模型，訓(xùn)練集準(zhǔn)確率達(dá)94%，驗(yàn)證集達(dá)82%；開(kāi)發(fā)了開(kāi)源R包（TMEclassifier），便于推廣應(yīng)用。

圖2：TME亞型與臨床特征、免疫標(biāo)志物及預(yù)后的關(guān)聯(lián)。IA亞型預(yù)后最佳，富集于MSI/EBV亞型，高表達(dá)免疫檢查點(diǎn)基因和CD8+ T 細(xì)胞相關(guān)基因。IE亞型預(yù)后最差，多見(jiàn)于EMT亞型，TMEscore最低。IS亞型對(duì)輔助化療/放療不敏感，提示其內(nèi)在治療抵抗性。

圖3：TME細(xì)胞浸潤(rùn)模式與單細(xì)胞層面的異質(zhì)性。IE：富集成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、M2 巨噬細(xì)胞。IS：富集中性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、M0巨噬細(xì)胞。IA：富集CD8+ T 細(xì)胞、M1 巨噬細(xì)胞、活化 T 細(xì)胞。單細(xì)胞數(shù)據(jù)層面驗(yàn)證各亞型在細(xì)胞組成和功能狀態(tài)上的差異。

圖4：IL-1/IL-1R1信號(hào)在IS亞型中的關(guān)鍵作用。IS亞型中IL-1/IL-1R1信號(hào)顯著上調(diào)，與免疫抑制和治療抵抗密切相關(guān)。細(xì)胞互作網(wǎng)絡(luò)顯示IS亞型中存在更強(qiáng)的惡性通訊。靶向IL-1R可逆轉(zhuǎn)IS小鼠模型對(duì)PD-1抑制劑的抵抗。

圖5：動(dòng)物模型中驗(yàn)證TME亞型與治療響應(yīng)。YTN5（IS型）對(duì)anti-PD-1不響應(yīng)，而聯(lián)合IL-1R抑制劑顯著增強(qiáng)療效。免疫組化與流式檢測(cè)顯示聯(lián)合治療后CD8+ T 細(xì)胞浸潤(rùn)增加，TME向“熱腫瘤”轉(zhuǎn)化。

圖6：TMEclassifier在免疫治療隊(duì)列中的驗(yàn)證。在TIMES-001前瞻性隊(duì)列中，IA患者PFS顯著優(yōu)于IE/IS。TMEclassifier在預(yù)測(cè)免疫治療響應(yīng)方面優(yōu)于PD-L1 CPS、TIDE等現(xiàn)有的標(biāo)志物。在膀胱癌、肝癌、非小細(xì)胞肺癌等多種癌癥中均表現(xiàn)出良好的預(yù)測(cè)性能。

圖7：三類(lèi)TME亞型的綜合特征圖譜。系統(tǒng)梳理IE、IS、IA在分子亞型、信號(hào)通路、細(xì)胞浸潤(rùn)、TMB、TMEscore及治療響應(yīng)方面的差異，圖形化呈現(xiàn)了三型之間的潛在演化關(guān)系及治療策略方向。

如果大家還記得的話，張澤民教授肝癌中性粒細(xì)胞研究的論文中，也有腫瘤微環(huán)境分類(lèi)！對(duì)于非腫瘤疾病，這種分類(lèi)也值得借鑒！

本研究不僅提出一個(gè)可推廣、可操作的TME分型系統(tǒng)，還深入揭示了各亞型的生物學(xué)基礎(chǔ)與治療脆弱性。特別是IS亞型中IL-1/IL-1R1信號(hào)的識(shí)別與靶向逆轉(zhuǎn)，為克服免疫治療抵抗提供了新策略。TMEclassifier作為一個(gè)開(kāi)放工具，有望在臨床實(shí)踐中推動(dòng)精準(zhǔn)免疫治療的發(fā)展，實(shí)現(xiàn)“分型而治”。