編者按：隨著司美格魯肽和替爾泊肽等創(chuàng)新多肽藥物的問(wèn)世，肥胖治療領(lǐng)域迎來(lái)了重要突破。新一代減重療法通過(guò)靶向調(diào)控多條關(guān)鍵生理信號(hào)通路，不僅有望實(shí)現(xiàn)更顯著的減重效果，還可能有助于維持肌肉質(zhì)量、減少反彈，從而為患者提供更高質(zhì)量的減重治療選擇。為推動(dòng)這類(lèi)療法的研發(fā)，藥明康德旗下生物學(xué)平臺(tái)（WuXi Biology）已建立了多種模擬人體肥胖的動(dòng)物模型，幫助合作伙伴在臨床前階段高效、精準(zhǔn)地評(píng)估候選藥物。

肥胖已成為全球性的公共健康挑戰(zhàn)?！?025年世界肥胖報(bào)告》指出，到2030年，全球?qū)⒂谐^(guò)29億成年人的體重超重（BMI≥25 kg/m2），其中11億人將達(dá)到肥胖標(biāo)準(zhǔn)（BMI≥30 kg/m2）。更為嚴(yán)峻的是，肥胖與2型糖尿病、高血壓、冠心病、中風(fēng)及多種癌癥等慢性疾病密切相關(guān)，這使得探索安全有效的干預(yù)手段已變得尤為迫切。

令人鼓舞的是，近年來(lái)司美格魯肽和替爾泊肽等創(chuàng)新多肽藥物的上市，為肥胖管理帶來(lái)了突破性進(jìn)展。這類(lèi)新一代減重療法通過(guò)靶向多條關(guān)鍵信號(hào)通路，不但能夠?qū)崿F(xiàn)顯著且持續(xù)的減重，還可能有助于患者在治療期間維持肌肉質(zhì)量，并降低停藥后的體重反彈風(fēng)險(xiǎn)，從而為肥胖患者帶來(lái)提供更高質(zhì)量、更具整體健康效益的長(zhǎng)期管理策略。

靶向多重信號(hào)通路，提高減重效果

靶向多重信號(hào)通路，已成為當(dāng)前多款處于后期臨床開(kāi)發(fā)階段減重療法的重要趨勢(shì)。此類(lèi)療法通過(guò)協(xié)同調(diào)控胰高血糖素樣肽-1（GLP-1），葡萄糖依賴(lài)性促胰島素多肽（GIP）、胰高血糖素（GCG）以及胰淀素等關(guān)鍵通路，旨在更全面地調(diào)節(jié)食欲、能量攝入與消耗，從而有望實(shí)現(xiàn)更優(yōu)的減重效果。例如，安進(jìn)公司的MariTide、諾和諾德的CagriSema、以及禮來(lái)公司的retatrutide，均是這類(lèi)代表性的在研藥物。

然而，此類(lèi)多靶點(diǎn)藥物的臨床前評(píng)價(jià)面臨一項(xiàng)關(guān)鍵挑戰(zhàn)：標(biāo)準(zhǔn)嚙齒類(lèi)動(dòng)物模型能否準(zhǔn)確預(yù)測(cè)多靶點(diǎn)藥物在人體中的綜合療效。

以GLP-1受體激動(dòng)劑司美格魯肽為例，由于人與小鼠的GLP-1受體高度同源，其在人體和高脂飲食誘導(dǎo)肥胖（DIO）小鼠模型中均表現(xiàn)出顯著減重效果。但情況在雙靶點(diǎn)藥物替爾泊肽上則更為復(fù)雜。在人類(lèi)中，其療效依賴(lài)于GLP-1與GIP受體的協(xié)同激活；而在常規(guī)DIO小鼠中，阻斷GLP-1受體會(huì)完全消除替爾泊肽的療效，而阻斷GIP受體則對(duì)胰島素分泌或血糖調(diào)節(jié)作用影響不大。這種差異表明，該藥在小鼠中的效果主要來(lái)自GLP-1受體激活。這種差異很可能源于人和小鼠GIP受體的氨基酸序列同源性較低，使得小鼠模型難以完全模擬藥物在人體中的真實(shí)藥理反應(yīng)。

為解決這一問(wèn)題，WuXi Biology的代謝疾病團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了表達(dá)人類(lèi)GIP受體的DIO小鼠模型。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，與常規(guī)DIO小鼠相比，該模型在評(píng)估同時(shí)靶向GLP-1受體和GIP受體的減重藥物時(shí)，能更好地體現(xiàn)雙靶點(diǎn)藥物的協(xié)同減重效果，并更準(zhǔn)確反映藥物對(duì)白色與棕色脂肪組織的作用。這些結(jié)果表明，表達(dá)人類(lèi)GIP受體的小鼠模型能夠更準(zhǔn)確地反映人體藥理反應(yīng)，為評(píng)估多靶點(diǎn)減重藥物的療效提供更具轉(zhuǎn)化價(jià)值的數(shù)據(jù)信息。

▲表達(dá)人類(lèi)GIP受體的DIO小鼠模型評(píng)估多種減肥藥物的實(shí)驗(yàn)結(jié)果（圖片來(lái)源：參考資料[1]）

減重不減肌肉，健康減重的重要方向

盡管GLP-1類(lèi)藥物在減重方面效果顯著，但研究發(fā)現(xiàn)，其所減輕的體重中有相當(dāng)一部分源于肌肉流失，這可能進(jìn)一步導(dǎo)致肌力減弱、活動(dòng)能力下降，甚至影響整體代謝健康，這一風(fēng)險(xiǎn)在老年患者中尤為突出。因此，如何在減重過(guò)程中有效維持肌肉質(zhì)量，已成為實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期健康效益的關(guān)鍵挑戰(zhàn)之一。

在這一背景下，靶向雄激素受體、激活素受體及肌肉生長(zhǎng)抑制素等通路的多種在研藥物應(yīng)運(yùn)而生，已進(jìn)入臨床開(kāi)發(fā)階段。研究表明，這些藥物與GLP-1類(lèi)藥物聯(lián)用，有望在減少脂肪的同時(shí)，有效維持甚至增加瘦體重，從而為患者提供更優(yōu)的聯(lián)合治療策略。

WuXi Biology的研究團(tuán)隊(duì)也在實(shí)驗(yàn)中驗(yàn)證其開(kāi)發(fā)的小鼠肥胖模型，能夠在臨床前研究中準(zhǔn)確反映創(chuàng)新藥物保存肌肉質(zhì)量的效果。同時(shí)，團(tuán)隊(duì)具備進(jìn)行多種肌肉功能檢測(cè)的能力，包括對(duì)嚙齒類(lèi)動(dòng)物肌肉力量和耐力的檢測(cè)。

▲在小鼠模型中開(kāi)展的肌肉功能檢測(cè)結(jié)果（圖片來(lái)源：參考資料[1]）

傳統(tǒng)行為學(xué)測(cè)試方法容易受到個(gè)體差異和操作者因素的影響，導(dǎo)致數(shù)據(jù)的一致性不足。此外，由于肥胖本身常伴隨活動(dòng)能力的普遍下降，這使得準(zhǔn)確評(píng)估抗肥胖藥物對(duì)肌肉功能的具體影響也變得尤為困難。為克服這些限制，WuXi Biology開(kāi)發(fā)了更精細(xì)、客觀的電生理檢測(cè)平臺(tái)，通過(guò)監(jiān)測(cè)肌纖維特征變化并量化肌肉應(yīng)力，更全面、準(zhǔn)確地評(píng)估肌肉功能與藥效。

防止體重反彈，延長(zhǎng)療效持久性

減重藥物研發(fā)的另一核心目標(biāo)在于確保治療效果的持久性。部分藥物在停藥后易引起體重的快速反彈，這不僅抵消了前期治療收益，還可能因體重的劇烈波動(dòng)帶來(lái)額外的健康風(fēng)險(xiǎn)。因此，建立能夠可靠模擬停藥后體重反彈過(guò)程的臨床前模型，已成為藥效評(píng)估中的一項(xiàng)關(guān)鍵需求。

WuXi Biology團(tuán)隊(duì)已在DIO小鼠模型中開(kāi)展了體重回升研究：在既定治療期結(jié)束后停藥，并持續(xù)觀察3-4周。結(jié)果顯示，停藥后藥物的抑制食欲作用迅速減弱，一些動(dòng)物的進(jìn)食量甚至超過(guò)對(duì)照組，導(dǎo)致體重明顯回升。值得注意的是，回升的體重主要來(lái)自脂肪質(zhì)量，而在減重階段減少的則包括肌肉和脂肪。這種以脂肪為主的反彈不僅降低了治療凈收益，還可能惡化代謝狀況。

這些發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了研發(fā)能夠?qū)崿F(xiàn)持久減重并在停藥后最大限度減少反彈的藥物的重要性。目前，靶向黑皮質(zhì)素4受體（MC4R）、?；o酶A合成酶5（ACSL5）、以及激活素受體等信號(hào)通路的創(chuàng)新藥物已經(jīng)表現(xiàn)出減少GLP-1藥物停用后體重反彈的效果。

▲在DIO小鼠模型中開(kāi)展的體重回升研究結(jié)果（圖片來(lái)源：參考資料[1]）

今年，《自然》雜志今年發(fā)表的一篇評(píng)論指出，減重療法領(lǐng)域正迎來(lái)一個(gè)飛速發(fā)展的時(shí)期，創(chuàng)新療法不斷涌現(xiàn)。

作為全球藥物研發(fā)創(chuàng)新的賦能者，藥明康德通過(guò)一體化CRDMO服務(wù)平臺(tái)，全面加速全球合作伙伴在肥胖以及相關(guān)代謝性疾病領(lǐng)域的創(chuàng)新療法開(kāi)發(fā)。展望未來(lái)，藥明康德將持續(xù)助力全球合作伙伴推進(jìn)減重藥物研發(fā)進(jìn)程，共同推動(dòng)科學(xué)突破早日轉(zhuǎn)化為惠及全球患者的創(chuàng)新治療方案。

參考資料：

[1] Innovative R&D Strategies for Peptide Drugs in Obesity Treatment. Retrieved August 11, 2025, from https://wuxibiology.com/resource/innovative-rd-strategies-for-peptide-drugs-in-obesity-treatment/

[2] 2025年世界肥胖報(bào)告. Retrieved August 13, 2025, from https://data.worldobesity.org/publications/atlas-2025-cn.pdf

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