特發(fā)性肺纖維化（IPF）是一種致命性間質性肺病，以進行性細胞外基質沉積為顯著特征，目前尚無有效療法可阻止疾病進展。盡管高同型半胱氨酸血癥與多種病理過程相關，但它在特發(fā)性肺纖維化中的作用仍未得到充分研究。

2025年9月24日，同濟大學Li Shuaijun、崔磊、劉廣鵬及昆明醫(yī)科大學羅壯共同通訊在Advanced Science在線發(fā)表題為“Homocysteine Exacerbates Pulmonary Fibrosis via Orchestrating Syntaxin 17 Homocysteinylation of Alveolar Type II Cells”的研究論文。該研究通過對特發(fā)性肺纖維化患者進行多組學分析發(fā)現(xiàn)，與健康對照者相比，患者血漿和支氣管肺泡灌洗液中的同型半胱氨酸（Hcy）濃度顯著升高。

單細胞 RNA 測序與空間轉錄組學研究表明，2 型肺泡上皮細胞是同型半胱氨酸代謝的主要場所，且在纖維化進展過程中，同型半胱氨酸分解代謝酶 —— 蛋氨酸合成酶還原酶（MTRR）的表達水平會下調(diào)。在小鼠模型中開展的基因干擾研究顯示，敲低蛋氨酸合成酶還原酶（MTRR）會加劇博來霉素誘導的死亡率與纖維化程度，而過表達蛋氨酸合成酶還原酶（MTRR）則具有保護作用。此外，補充同型半胱氨酸（Hcy）會誘發(fā)并加速肺纖維化的發(fā)展，而補充葉酸可降低肺部同型半胱氨酸（Hcy）水平并緩解纖維化。

機制層面的研究揭示，致病性高同型半胱氨酸血癥會誘導同型半胱氨酸化 - 泛素化級聯(lián)反應，該反應可對突觸融合蛋白 17（STX17）進行翻譯后修飾，導致其通過蛋白酶體降解，進而損害自噬流。值得注意的是，在小鼠模型中，通過藥物手段補充葉酸可逆轉突觸融合蛋白 17（STX17）的消耗，恢復自噬流并減輕肺纖維化。綜上，這些研究結果證實了 “Hcy- STX17-蛋白質穩(wěn)態(tài)” 軸的存在：過量的同型半胱氨酸化會形成自噬功能障礙與纖維化發(fā)生的自我強化循環(huán)。

特發(fā)性肺纖維化（IPF）是一種慢性間質性肺病，以進展迅速、預后不良、中位生存期短為特征，對患者健康構成嚴重威脅。其臨床表現(xiàn)包括咳嗽、呼吸困難及肺功能下降。吡非尼酮、尼達尼布等現(xiàn)有治療手段僅能延緩 IPF 進展，無法實現(xiàn)徹底治愈。因此，尋找新的風險因素及預防策略，對于改善患者預后至關重要。

2 型肺泡上皮細胞（AT2 細胞）在肺纖維化發(fā)病機制中發(fā)揮核心作用。作為負責再生 1 型肺泡上皮細胞（AT1 細胞）的祖細胞，AT2 細胞對維持肺泡完整性與功能不可或缺。然而，在 IPF 等病理狀態(tài)下，AT2 細胞會呈現(xiàn)異常表型，具體表現(xiàn)為增殖、凋亡、衰老及上皮 - 間質轉化（EMT）。這些適應性異常的細胞可能停滯在過渡狀態(tài)，或轉分化為基底樣細胞狀態(tài)，進而引發(fā)增生與化生。此外，AT2 細胞還可通過招募巨噬細胞、調(diào)節(jié)趨化因子參與肺纖維化進程，成為推動疾病發(fā)展的關鍵因素。這些研究共同表明，以 AT2 細胞的分化與功能為靶點，有望為纖維化肺病治療帶來療效。

AT2 細胞代謝活躍，可產(chǎn)生含脂蛋白的肺泡表面活性物質，以維持肺泡表面張力。但 AT2 細胞的代謝失衡（如線粒體脂肪酸氧化受損）會導致表面活性物質功能異常，進而促進肺纖維化。同型半胱氨酸（Hcy）是一種不參與蛋白質合成的含硫氨基酸，由蛋氨酸合成而來，是一碳代謝通路中的關鍵中間產(chǎn)物。高同型半胱氨酸血癥（HHcy）是一種以 Hcy 水平升高為特征的代謝紊亂疾病，其主要誘因包括 5 - 甲基四氫葉酸 - 同型半胱氨酸甲基轉移酶還原酶（MTRR）基因與胱硫醚 β- 合成酶（CBS）基因表達下調(diào)，或飲食中葉酸（Fol）、維生素B12攝入不足。Tripathi 等人的研究證實，在非酒精性脂肪性肝炎（NASH）中，血清 Hcy 水平與肝臟炎癥及纖維化存在相關性；敲除CBS基因會導致 Hcy 蓄積，加劇 NASH 進展。此外，葉酸無疑是降低血漿 Hcy 水平的關鍵因素，可用于治療與高同型半胱氨酸血癥相關的疾病。然而，AT2 細胞中 Hcy 代謝異常對肺纖維化的影響、葉酸在 IPF 中的保護作用，目前仍知之甚少，其潛在機制亦有待闡明。

自噬對 AT2 細胞的功能維持與存活至關重要。自噬調(diào)控異常會導致 AT2 細胞凋亡與衰老增加，進而損害肺泡修復功能。而肺泡修復功能受損會進一步激活成纖維細胞，推動纖維化進展。相反，通過過表達PLAC8等機制增強自噬，可提高 AT2 細胞存活率，減輕纖維化程度。既往研究顯示，在 NASH 中，Hcy 可誘導自噬體 - 溶酶體融合關鍵蛋白 —— 突觸融合蛋白 17（STX17）發(fā)生同型半胱氨酸化（Hcy-lation）與泛素化修飾，導致自噬阻滯，促進纖維化。但在IPF中，Hcy 是否會介導 STX17 發(fā)生此類修飾，以及該過程在疾病發(fā)病機制中可能發(fā)揮的作用，目前尚不明確，亟待進一步研究。

該研究發(fā)現(xiàn)，Hcy 分解代謝相關基因主要在 AT2 細胞中表達。值得注意的是，在 IPF 進展過程中，這些基因（尤其是MTRR）在 AT2 細胞中的表達水平顯著降低，而在其他細胞類型中表達穩(wěn)定，這表明 AT2 細胞是 Hcy 代謝的關鍵調(diào)控者。此外，補充 Hcy 會加速肺纖維化進程。重要的是，葉酸治療可降低 Hcy 水平、抑制 STX17 的同型半胱氨酸化修飾、恢復自噬流，最終逆轉肺纖維化。這些發(fā)現(xiàn)提示，補充葉酸有望成為治療 IPF 的有效策略。

圖1 磁共振和病例對照研究揭示了Hcy對IPF的潛在風險（圖源自Advanced Science）

參考消息：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202507803