撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）是成年人中最常見、最具侵襲性的惡性腦腫瘤。膠質(zhì)母細(xì)胞瘤表現(xiàn)出顯著的異質(zhì)性，患者在確診后通常只能存活 12-18 個(gè)月。 盡管經(jīng)過了幾十年的研究，但該疾病尚無治愈方法，而且已批準(zhǔn)的治療方法 （例如手術(shù)、放療和化療） 在延長預(yù)期壽命方面效果有限。

2025 年 9 月 30 日，南方醫(yī)科大學(xué)趙蔚團(tuán)隊(duì)在Nature Cell Biology期刊發(fā)表了題為： Defining heterogeneity in core regulatory circuitry reveals HOXB3 condensation as a potential target in glioblastoma 的研究論文。

該研究表明，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）核心調(diào)控回路（ Core Regulatory Circuitry， CRC） 中HOXB3通過相分離形成的凝聚體是膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的一個(gè)潛在治療靶點(diǎn)，使用多肽P621-R9靶向 HOXB3 凝聚體， 可選擇性地降低存在 HOXB3 凝聚體的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者來源的異種移植模型的成瘤能力。

該研究揭示了HOXB3 凝聚在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤異質(zhì)性中的關(guān)鍵作用，并為部分膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者帶來了潛在新靶點(diǎn)。

在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)采用單細(xì)胞 CUT&Tag 分析來研究H3K27ac修飾，揭示了膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）核心調(diào)控回路（Core Regulatory Circuitry，CRC）內(nèi)的顯著異質(zhì)性。

值得注意的是研究團(tuán)隊(duì)觀察到核心調(diào)控回路（CRC）相關(guān)因子，尤其是HOXB3的異質(zhì)性凝聚狀態(tài)，這種狀態(tài)由其內(nèi)在無序區(qū)（IDR）以及與 RUNX1 的相互作用所塑造，從而驅(qū)動了表型表現(xiàn)。

基于這些發(fā)現(xiàn)，研究團(tuán)隊(duì)合成了多肽P621-R9，它能有效對表現(xiàn)出 HOXB3 凝聚現(xiàn)象的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞：1）破壞 HOXB3 的凝聚、2）改變?nèi)旧|(zhì)結(jié)構(gòu)、3）降低超級增強(qiáng)子（super-enhancer）相關(guān)致癌位點(diǎn)的轉(zhuǎn)錄。

研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步證明，使用 P621-R9 進(jìn)行治療，可選擇性地降低存在 HOXB3 凝聚體的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者來源的異種移植模型（PDX）的致瘤潛力，但在缺乏這些凝聚體的模型中則無療效。

總的來說，這些發(fā)現(xiàn)突顯了核心調(diào)控回路（CRC）的凝聚在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤異質(zhì)性中的關(guān)鍵作用，并表明基于多肽的針對不同膠質(zhì)母細(xì)胞瘤亞群的靶向治療可能是一種有潛力的新方向。

值得一提的是，Nature Cell Biology期刊同期發(fā)表了題為：Cracking glioblastoma core regulatory codes（破解膠質(zhì)母細(xì)胞瘤調(diào)控密碼）的 News & Views 文章，文章指出，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）的異質(zhì)性可能源于多種基因核心調(diào)控回路（CRC）的激活。趙蔚團(tuán)隊(duì)的這項(xiàng)研究強(qiáng)調(diào)了HOXB3在 GBM CRC 中的核心作用，表明多肽介導(dǎo)的靶向 GBM 中 HOXB3 相關(guān) CRC，有望成為部分 GBM 患者的治療手段。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41556-025-01758-y