近年來(lái)，ADC發(fā)展如火如荼。數(shù)據(jù)顯示，全球ADC交易數(shù)量從2015年的9筆增長(zhǎng)至2023年的62筆，2023年也成為迄今為止ADC達(dá)成交易數(shù)量最高的一年。根據(jù)已披露的交易金額，2015—2025年，全球ADC總交易金額超過(guò)1400億美元。

截至目前，全球已獲批上市的ADC藥物共有19款，根據(jù)藥明合聯(lián)及沙利文預(yù)測(cè)，2030年全球ADC藥物市場(chǎng)規(guī)模將達(dá)到662億美元，2024—2030年復(fù)合增長(zhǎng)率約31%。摩熵?cái)?shù)據(jù)顯示，截至2025年9月29日，全球處于活躍狀態(tài)的ADC在研藥物合計(jì)1457個(gè)，其中70.97%處于臨床前階段、14.00%處于Ⅰ期臨床、8.44%處于Ⅱ期臨床。

隨著ADC的廣泛應(yīng)用，ADC產(chǎn)品的腫瘤異質(zhì)性與耐藥性問(wèn)題開(kāi)始展現(xiàn)。為逆轉(zhuǎn)ADC耐藥與腫瘤異質(zhì)性問(wèn)題，ADC本身組件的優(yōu)化成為當(dāng)下開(kāi)發(fā)的重點(diǎn)與熱點(diǎn)。其中，雙載荷ADC通過(guò)精準(zhǔn)調(diào)控兩種藥物的比例，將兩種協(xié)同作用的有效載荷精準(zhǔn)遞送至癌細(xì)胞，能夠顯著提升治療效果。此外，采用兩種不同作用機(jī)制的有效載荷，可大幅降低耐藥性發(fā)生率。

今年上半年，輝瑞、羅氏等頭部MNC已嗅到商機(jī)，跑步入局雙載荷ADC賽道。與此同時(shí)，信達(dá)生物、康弘藥業(yè)、愛(ài)科瑞思、康寧杰瑞、百奧賽圖、宜聯(lián)生物、佰睿壹、靶聯(lián)生物、Adcoris、BioRay、GeneQuantum、Sutro等海內(nèi)外企業(yè)也在同臺(tái)競(jìng)技，搶灘新藍(lán)海。

在今年舉辦的2025AACR年會(huì)上，雙載荷ADC已然成為新的焦點(diǎn)。根據(jù)大會(huì)發(fā)布的摘要，至少14款雙載荷ADC亮相其中，且大多數(shù)項(xiàng)目此前從未披露。而一年前的AACR大會(huì)上，還僅有4個(gè)雙載荷ADC的身影。

種種信號(hào)表明，雙載荷ADC作為ADC領(lǐng)域的新秀，正處于爆發(fā)的前夜。接下來(lái)，隨著早期雙載荷ADC管線陸續(xù)進(jìn)入臨床，得到初步的數(shù)據(jù)驗(yàn)證，下一個(gè)BD爆點(diǎn)或?qū)⒄Q生于此。

01

為克服ADC耐藥、優(yōu)化治療窗口而生

在理解雙載荷ADC為什么會(huì)成為爆點(diǎn)之前，我們需要知道雙載荷ADC是什么。

在大多數(shù)有效的癌癥化療方案中，需要使用互補(bǔ)的藥物組合，以克服異質(zhì)性腫瘤細(xì)胞對(duì)不同藥物的敏感性，這種大眾熟知的策略，就類似于雙載荷ADC。所謂雙載荷ADC（dual-payload ADC），是指在單一ADC分子中，同時(shí)搭載兩種不同作用機(jī)制的有效載荷（payload）或同一載荷的兩種差異化連接子（linker）形式，并通過(guò)精確調(diào)控總藥物抗體比（DAR）及其釋放動(dòng)力學(xué)，實(shí)現(xiàn)協(xié)同殺傷、克服耐藥及適應(yīng)癥拓展等目的。

最早在2017年，Levengood等人在研究中首次采用兩種不同類型的微管蛋白聚合抑制劑MMAE、MMAF，以偶聯(lián)的方式連接在半胱氨酸殘基的短肽連接體上，讓人們對(duì)雙載荷ADC有了初步的概念。其中，MMAE具有細(xì)胞滲透性，可以表現(xiàn)出旁觀者效應(yīng)，可殺傷鄰近抗原陰性細(xì)胞；但MMAE會(huì)產(chǎn)生多藥耐藥，對(duì)高表達(dá)外排泵的細(xì)胞活性降低。相反，MMAF不易受藥物外排的影響，在多藥耐藥細(xì)胞上保留活性，但其細(xì)胞滲透性極低，因此不表現(xiàn)旁觀者效應(yīng)。相關(guān)藥效學(xué)試驗(yàn)證實(shí)，該雙載荷ADC藥物顯示出強(qiáng)大的抗腫瘤活性，同時(shí)可以通過(guò)添加互補(bǔ)載荷來(lái)克服腫瘤細(xì)胞耐藥，極大程度上增加了ADC藥物對(duì)癌細(xì)胞的殺傷作用。

基于雙載荷ADC初步概念，我們需要進(jìn)一步厘清的是，在行業(yè)發(fā)展初期，常有人將“雙毒素ADC”與“雙載荷ADC”混淆，但后者的范圍更大。在雙載荷ADC中，“雙載荷”可以是兩種細(xì)胞毒性藥物（如DNA損傷劑+微管抑制劑，即“雙毒素ADC”）；也可以是一種細(xì)胞毒性藥物+一種免疫激動(dòng)劑/放療增敏劑等非毒性載荷；甚至可以是同一毒素經(jīng)兩種不同linker釋放（通過(guò)時(shí)間、空間差異化釋放）。

不難理解，雙載荷 ADC 的目的是“一箭多雕”——通過(guò)在同一抗體骨架上整合兩種互補(bǔ)或差異化的治療彈頭，以單分子形式完成傳統(tǒng)組合療法才能達(dá)到的多靶點(diǎn)、多時(shí)空、多機(jī)制協(xié)同。因此，理論而言，雙載荷ADC具備四大技術(shù)優(yōu)勢(shì)：

● 協(xié)同機(jī)制：針對(duì)不同生物學(xué)通路或同一通路的不同節(jié)點(diǎn)進(jìn)行聯(lián)合打擊，顯著提升殺傷效率。例如，同時(shí)搭載拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑和PARP抑制劑的ADC，可針對(duì)HRR缺陷和同源重組正常腫瘤均產(chǎn)生強(qiáng)效殺傷；

● 克服耐藥：通過(guò)多機(jī)制聯(lián)合作用可減少原發(fā)性耐藥和減緩獲得性耐藥。例如，微管抑制劑與免疫調(diào)節(jié)劑的組合，既能直接殺傷腫瘤細(xì)胞，又能激活抗腫瘤免疫，形成“殺傷－免疫”正反饋循環(huán)；

● 旁觀者效應(yīng)：部分載荷（如RNA干擾分子）可靶向腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞或免疫抑制細(xì)胞，重塑微環(huán)境以增強(qiáng)整體療效；

● 優(yōu)化治療窗口：通過(guò)DAR與釋放時(shí)序的精細(xì)調(diào)節(jié)，降低單藥劑量限制性毒性。

看準(zhǔn)上述優(yōu)勢(shì)，2025年以來(lái)，羅氏、大冢制藥等MNC已經(jīng)成為第一批“吃螃蟹的人”，率先在雙/多載荷ADC領(lǐng)域達(dá)成合作。2025年1月，羅氏旗下中外制藥（Chugai Pharmaceutical）與Araris Biotech達(dá)成合作（合作金額7.8億美元），共同開(kāi)發(fā)多載荷ADC，探索更復(fù)雜的載荷組合策略；2025年3月，大冢制藥旗下大鵬制藥（Taiho Pharmaceutical）以11.4億美元收購(gòu)Araris Biotech，獲得后者ADC連接子技術(shù)平臺(tái)Aralinq，加速布局雙載荷ADC。

目前在雙/多載荷ADC領(lǐng)域達(dá)成交易的MNC

此外，2025年3月，輝瑞在其ADC研發(fā)投資者活動(dòng)中也透露，將“開(kāi)發(fā)下一代有效載荷”作為未來(lái)重點(diǎn)戰(zhàn)略進(jìn)行布局，雙載荷ADC就是其中之一。不難預(yù)見(jiàn)，接下來(lái)將會(huì)有更多的MNC通過(guò)合作切入該賽道，在賽道爆發(fā)之前以較低的價(jià)格鎖定種子管線，避免晚期再溢價(jià)“搶貨”，一批真正具有雙/多載荷技術(shù)實(shí)力的初創(chuàng)企業(yè)，即將成為BD圈的寵兒。

02

中國(guó)Biotech走在臨床前列

動(dòng)脈網(wǎng)根據(jù)公開(kāi)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前全球已有近20家制藥企業(yè)明確公布其雙載荷ADC管線的布局情況，另有不少企業(yè)通過(guò)融資、收購(gòu)、戰(zhàn)略合作等方式間接透露出其在雙載荷ADC領(lǐng)域有相關(guān)布局。包括Araris、Acepodia、Callio、CatenaBio、CrossBridge、Hummingbird、Sutro、BrickBio等海外企業(yè)，以及康弘藥業(yè)、愛(ài)科瑞思、康寧杰瑞、宜聯(lián)生物、信達(dá)生物、多禧生物、啟德醫(yī)藥、博銳生物、親合力生物、拓濟(jì)醫(yī)藥、佰睿壹、靶聯(lián)生物等中國(guó)企業(yè)。

根據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，目前公開(kāi)的雙載荷ADC管線
（數(shù)據(jù)來(lái)源：Nature Reviews Drug Discovery及其他公開(kāi)資料）

其中，中國(guó)藥企康弘藥業(yè)的KH815和信達(dá)生物的IBI3020，是目前全球公開(kāi)范圍內(nèi)僅有的、獲批IND的兩款雙載荷ADC管線。

2025年3月，康弘藥業(yè)全資子公司成都康弘生物研發(fā)的KH815，其Ⅰ期臨床試驗(yàn)申請(qǐng)獲得澳大利亞人類研究倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，成為全球首個(gè)進(jìn)入臨床的雙載荷ADC管線；2025年4月，該管線又獲得CDE簽發(fā)的《藥物臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)通知書(shū)》，同意開(kāi)展臨床試驗(yàn)。

KH815能實(shí)現(xiàn)同時(shí)在RNA水平和DNA水平對(duì)腫瘤細(xì)胞的抑制，具有雙效協(xié)同機(jī)制；此外，還能降低P-gp和HSP70蛋白的表達(dá)，克服耐藥，增加細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性。

該管線的體外藥效研究顯示，KH815對(duì)TROP2不同表達(dá)水平的腫瘤細(xì)胞，均具有納摩爾級(jí)別的殺傷活性；體內(nèi)藥效研究顯示，KH815在多個(gè)瘤種的CDX模型和PDX模型中，均表現(xiàn)出劑量依賴的抑制腫瘤生長(zhǎng)作用，并且在多個(gè)喜樹(shù)堿類ADC耐藥的CDX模型和PDX模型中，KH815也顯示出抗腫瘤作用。

雙載荷設(shè)計(jì)有望使KH815具有較高的人體抗腫瘤應(yīng)答率，且對(duì)單喜樹(shù)堿類ADC 耐藥患者具有治療潛力。

全球第二款獲批臨床的雙載荷ADC管線，則來(lái)自于信達(dá)生物。2025年4月，CDE官網(wǎng)顯示，信達(dá)生物的雙載荷ADC管線IBI3020獲批臨床。BI3020雖然不是第一款獲批IND的管線，卻是信達(dá)生物自研ADC平臺(tái)DuetTx上產(chǎn)出的第一個(gè)雙載荷ADC，也是已知全球范圍內(nèi)同類型雙載荷中首個(gè)完成臨床患者給藥的ADC。

IBI3020抗體靶向癌胚抗原相關(guān)細(xì)胞粘附分子5（CEACAM5），與表達(dá)CEACAM5的腫瘤細(xì)胞選擇性結(jié)合后，發(fā)生依賴CEACAM5的ADC內(nèi)吞，隨后被溶酶體降解。此外，其搭載的兩種細(xì)胞毒性藥物的釋放可以起到對(duì)腫瘤的雙重殺傷作用。在臨床前研究中，IBI3020在多種荷瘤藥理學(xué)模型中展現(xiàn)出了良好的抗腫瘤活性，并具有旁觀者殺傷效應(yīng)；同時(shí)，在臨床前模型中，IBI3020安全性特征良好，整體安全性可控。

在臨床進(jìn)度方面，中國(guó)藥企已經(jīng)搶得先機(jī)。國(guó)內(nèi)藥企在雙載荷 ADC 這一產(chǎn)業(yè)前沿領(lǐng)域上的前瞻性及趨勢(shì)性布局，很大概率為未來(lái)與 MNC 合作提供了更多契機(jī)。不過(guò)，真正的領(lǐng)跑取決于未來(lái)2–3年的關(guān)鍵臨床結(jié)果，以及最終的臨床Ⅲ期成功、成功獲批上市銷售。

在資本市場(chǎng)，則是國(guó)外的企業(yè)較為活躍。近一年時(shí)間內(nèi)，初創(chuàng)公司CrossBridge與Callio相繼宣布完成融資：2024年11月，CrossBridge宣布完成1000萬(wàn)美金新一輪融資，以推進(jìn)其創(chuàng)新TROP2雙載荷ADC藥物CB-120進(jìn)入IND階段開(kāi)發(fā)，其Payload選用的是Exatecan和ATR抑制劑；2025年3月，Callio宣布完成1.87億美元A輪融資，以推進(jìn)其靶向HER2的雙載荷ADC，以及第二個(gè)未披露的ADC項(xiàng)目的臨床概念驗(yàn)證。

近一年完成融資的雙載荷ADC企業(yè)

誠(chéng)然，由于大多數(shù)雙載荷ADC還處于臨床前階段，甚至部分創(chuàng)新療法連管線名稱、靶點(diǎn)、Payload等多項(xiàng)內(nèi)容均未公布，但這卻并不妨礙該領(lǐng)域?qū)θ蛑扑幤髽I(yè)的吸引力。經(jīng)過(guò)數(shù)年的技術(shù)攻堅(jiān)，以及近一年資本和MNC的加速布局，在國(guó)內(nèi)ADC出海大熱的背景下，雙載荷ADC或許有機(jī)會(huì)引領(lǐng)下一波出海浪潮。

03

雙載荷ADC正面臨三大產(chǎn)業(yè)難題

目前，有大量關(guān)于雙載荷型 ADC 的實(shí)驗(yàn)研究正在進(jìn)行中，相關(guān)研究也證實(shí)了雙載荷ADC的諸多優(yōu)勢(shì)，但在實(shí)際轉(zhuǎn)化中也發(fā)現(xiàn)了此類藥物還面臨三大產(chǎn)業(yè)難題：

首先是監(jiān)管模糊問(wèn)題，當(dāng)前FDA與EMA尚未對(duì)雙載藥ADC建立獨(dú)立技術(shù)指導(dǎo)文件，是否將其視作單一藥物還是組合療法還存在爭(zhēng)議。這方面的不確定性將直接影響：臨床路徑設(shè)計(jì)（是否要求每個(gè)載藥都做毒理驗(yàn)證）、商業(yè)化注冊(cè)策略（是否需要每個(gè)成分注冊(cè)以及授權(quán)）。針對(duì)這一問(wèn)題，目前多家企業(yè)傾向采用“單一復(fù)合分子”定義，以便進(jìn)入ADC專屬加速通道，但監(jiān)管模糊性依然存在。

其次是藥物釋放的“同步性”難題，雙載荷藥物的釋放必須在組織選擇性、細(xì)胞選擇性、胞內(nèi)環(huán)境與時(shí)間維度中精準(zhǔn)控制。過(guò)早釋放或不均衡釋放，會(huì)導(dǎo)致其中一類毒素過(guò)量釋放，導(dǎo)致毒性增強(qiáng)；其中一類釋放不足，導(dǎo)致協(xié)同效應(yīng)喪失；腫瘤外組織暴露過(guò)高，導(dǎo)致安全性問(wèn)題。

然后是雙載荷比例調(diào)控的CMC挑戰(zhàn)，相比傳統(tǒng)ADC，雙載荷ADC在CMC穩(wěn)定性、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)設(shè)定、批次放行邏輯、雙毒素偶聯(lián)的均一性控制等方面，均面臨更高監(jiān)管門檻。此外，目前全球雙載荷ADC管線都尚處早期，需更多數(shù)據(jù)來(lái)驗(yàn)證其長(zhǎng)期安全性及克服耐藥性的能力。

針對(duì)上述難題，并無(wú)快速解決的標(biāo)準(zhǔn)答案，各家企業(yè)唯有不斷優(yōu)化，通過(guò)時(shí)間慢慢告訴行業(yè)答案。未來(lái)，雙載荷ADC將聚焦以下方向：

● 載荷創(chuàng)新持續(xù)深化：DDR抑制劑（如ATR抑制劑）、免疫刺激劑（如CpG寡核苷酸）等新型載荷的探索不斷突破。例如，Callio開(kāi)發(fā)的CLIO-8221（靶向HER2）將TOP1抑制劑與ATR抑制劑聯(lián)用，DAR為4+4。Callio計(jì)劃于2026年第一季度啟動(dòng)CLIO-8221的首次人體試驗(yàn)。CrossBridge Bio也在開(kāi)發(fā)TOP1 + ATR抑制劑的雙載荷ADC。其臨床前數(shù)據(jù)顯示，在一種對(duì) Dato-DXd耐藥的模型中，所有小鼠對(duì)雙載荷ADC均有響應(yīng)，且持續(xù)超過(guò)120天。

● 三載荷系統(tǒng)已在路上：Araris靶向Nectin-4的三載荷ADC（兩種TOP1抑制劑+微管蛋白抑制劑MMAE）已完成概念驗(yàn)證。

● 適應(yīng)癥的拓展：拓展至小細(xì)胞肺癌、三陰性乳腺癌等未滿足的難治領(lǐng)域。

雙載荷ADC的核心價(jià)值不僅在于結(jié)構(gòu)工程的創(chuàng)新與復(fù)雜，更在于藥理機(jī)制協(xié)同與治療窗口優(yōu)化。其代表了腫瘤靶向治療從“單機(jī)制干預(yù)”向“多機(jī)制整合”演進(jìn)的關(guān)鍵技術(shù)躍遷。其研究不僅推動(dòng)藥物遞送系統(tǒng)、連接子化學(xué)與合成生物學(xué)的交叉創(chuàng)新，更在克服腫瘤異質(zhì)性、延緩耐藥、拓展適應(yīng)癥邊界、實(shí)現(xiàn)免疫協(xié)同等方面展現(xiàn)出獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。在巨頭競(jìng)爭(zhēng)激烈、單藥已成紅海的時(shí)代，它可能是一條通往差異化市場(chǎng)的道路，道阻且長(zhǎng)但前景光明。隨著康弘藥業(yè)以及信達(dá)生物在2025年上半年相繼獲批臨床，2025年下半年，雙載荷ADC也將迎來(lái)首批Ⅰ期臨床數(shù)據(jù)。

* 參考資料：

1.Nature Reviews Drug Discovery，《Dual-payload ADCs move into first oncology clinical trials》

2.中國(guó)科學(xué)雜志社，《抗體偶聯(lián)藥物載荷的研究進(jìn)展》

3.中國(guó)藥事2025年3月第39卷第3期，《關(guān)于《中華人民共和國(guó)藥典》人用抗體偶聯(lián)藥物制品總論的思考》

4.藥學(xué)前沿2025年5月第29卷第5期，《抗體偶聯(lián)藥物的研究進(jìn)展及在胃癌患者中的應(yīng)用現(xiàn)狀分析》

5.腫瘤學(xué)雜志2025年第31卷第7期，《實(shí)體瘤抗體藥物偶聯(lián)物生物標(biāo)志物及耐藥機(jī)制研究進(jìn)展》

6.南京醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)（自然科學(xué)版），《抗體偶聯(lián)藥物用于乳腺癌治療的耐藥機(jī)制研究進(jìn)展》
7.《聽(tīng)寬好胡牌，雙載荷ADC臨床抗癌》
8.《雙載荷ADC：站在爆發(fā)前夜》

*封面圖片來(lái)源：123rf

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