撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

實體瘤就像一座堅固的“城堡”，而免疫檢查點阻斷（ICB）療法，例如抗 PD-1/PD-L1 單抗，通過重新激活體內(nèi)的免疫細胞——CD8+T 細胞——去攻擊這座“城堡”，促使 CD8+ T 細胞浸潤到腫瘤中，導致腫瘤的壞死、纖維化和萎縮，顯著提高了多種類型的癌癥患者的預期壽命和生存率。

然而，為什么有些患者的 CD8+ T 細胞能夠成功攻破“城堡”，有些卻不行，這其中的影響因素尚不完全清楚。

2025 年 10 月 17 日，哈佛大學的研究人員在國際頂尖學術期刊Cell上發(fā)表了題為：CRATER tumor niches facilitate CD8+ T cell engagement and correspond with immunotherapy success 的研究論文。

該研究發(fā)現(xiàn)，實體瘤表面存在一種特殊區(qū)域——CRATER（Cancer regions of antigen presentation and T cell engagement and retention，抗原呈遞、T細胞結合及滯留癌區(qū)），這些區(qū)域就像是“城堡”城墻上的缺口，是 CD8+ T 細胞攻擊腫瘤的關鍵突破口。

該研究的核心發(fā)現(xiàn)：

• CRATER 是黑色素瘤表面抗原呈遞增強的區(qū)域；

• CD8+ T 細胞與腫瘤細胞優(yōu)先在 CRATER 內(nèi)相互作用；

• 在免疫刺激期間，CRATER 擴張并成為腫瘤殺傷的主要場所；

• CRATER 的擴張與患者接受免疫治療后的臨床獲益相關。

發(fā)現(xiàn)免疫交戰(zhàn)的“熱點區(qū)域”

在這項最新研究中，研究團隊通過活體成像技術觀察斑馬魚體內(nèi)的黑色素瘤，發(fā)現(xiàn)CD8+T 細胞并非在腫瘤表明漫無目的地巡邏，而是在黑色素瘤邊緣的凹陷區(qū)域聚集，與黑色素瘤細胞形成長時間的相互作用。研究團隊這一區(qū)域命名為——抗原呈遞、T 細胞結合及滯留癌區(qū)（Cancer regions of antigen presentation and T cell engagement and retention，簡稱為CRATER），CRATER 這個單詞本身是“隕石坑、火山口“的意思。

更令人興奮的是，研究團隊發(fā)現(xiàn)，在人類黑色素瘤中也具有類似區(qū)域。CRATER 是腫瘤細胞與基質(zhì)交界處的凹陷區(qū)域，直徑約 20-50 微米，內(nèi)部富含抗原呈遞分子，是CD8+ T 細胞與腫瘤細胞長時間接觸、激活的“熱點區(qū)域”。

在人類黑色素瘤中發(fā)現(xiàn)了 CRATER，它們從腫瘤邊緣向外延伸

CRATER 是免疫細胞的“作戰(zhàn)指揮部”

研究團隊發(fā)現(xiàn)，CRATER 并非被動存在的結構，而是積極參與抗腫瘤免疫應答的動態(tài)平臺。

在 CRATER 內(nèi)，腫瘤細胞表達更高水平的抗原呈遞分子（例如 MHC-I），使 CD8+ T細胞能夠識別并鎖定目標。同時，這里的樹突狀細胞（DC）也呈現(xiàn)更多抗原，進一步強化免疫識別。

當研究團隊使用免疫刺激劑（CpG ODN）治療斑馬魚時，其 CRATER 區(qū)域顯著擴大，聚集了更多被激活的 CD8+ T 細胞，并成為腫瘤細胞凋亡的主要發(fā)生地。這表明 CRATER 是免疫療法發(fā)揮作用的關鍵場所。

臨床驗證：CRATER 預測治療成敗

研究團隊進一步分析了接受免疫檢查點阻斷（ICB）治療的黑色素瘤患者的樣本，結果發(fā)現(xiàn)，CRATER 的數(shù)量與治療響應密切相關。

對治療有響應的患者，術后活檢樣本顯示，CRATER 密度顯著高于無反應者。尤其是在一例新輔助治療（術前免疫治療）患者中，腫瘤組織表現(xiàn)出極高的 CRATER 密度。

值得關注的是，即使在 ICB 治療無響應的患者中，也能觀察到 CD8+ T 細胞浸潤腫瘤，但未能形成 CRATER，而是分散在腫瘤內(nèi)部，無法有效殺傷腫瘤細胞。

未來展望：推動癌癥個性化治療

除了黑色素瘤，研究團隊還在非小細胞肺癌樣本中也觀察到了類似的 CRATER，這表明 CRATER 可能是多種實體瘤的共性特征。

這一發(fā)現(xiàn)具有重要的臨床意義，不僅揭示了免疫系統(tǒng)與腫瘤相互作用的新機制，更為臨床醫(yī)生提供了實用的生物標志物。未來，醫(yī)生可以通過檢測患者活檢樣本中的 CRATER 密度，預測患者對免疫治療可能的響應情況，為個性化治療提供依據(jù)。

總的來說，這項研究發(fā)現(xiàn)的 CRATER 就像是實體瘤城堡城墻上的缺口，它們的存在告訴我們免疫系統(tǒng)正在哪里作戰(zhàn)。檢測這種區(qū)域的存在及變化，可能成為評估免疫治療效果的新標準。此外，這項研究還有助于開發(fā)出促進 CRATER 形成或擴展的新策略，幫助更多患者從免疫治療中獲益，開啟癌癥免疫治療新篇章。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)01089-X