▎追溯

寫這個(gè)話題之前，我回想起，我多年前研究過的一個(gè)靶點(diǎn)，叫IL-33，我反復(fù)看了多篇文獻(xiàn)，然而機(jī)制完全相悖。于是我給其中一位華人科學(xué)家發(fā)了郵件，因?yàn)槲恼伦髡呤侨A人我直接發(fā)的中文，本著中文吵架我擅長(zhǎng)。同時(shí)也是他的觀點(diǎn)正好跟我看到的另外兩篇文章有些不一致。

lu教授（ Binfeng Lu ）文章結(jié)論是IL-33作為抗腫瘤因子聯(lián)合PD1抑制劑能夠具有更好的療效。

另外的兩篇文章，則指向IL-33/ST2信號(hào)通路作為免疫檢查點(diǎn)，消除或者削弱能夠起到抗腫瘤的作用。

完全不一樣。沒多久Lu教授給我回復(fù)了郵件。（我想了想還是不展示郵件內(nèi)容了）

看到教授給我回復(fù)郵件。于是我又回復(fù)過去表示感謝。這一刻起，我才開始意識(shí)到可能大多數(shù)細(xì)胞因子的復(fù)雜性，非我們常識(shí)所知道的那樣。

IL-33在腫瘤免疫中發(fā)揮雙重作用。一方面它與腫瘤的發(fā)生、增殖及轉(zhuǎn)移有關(guān)，另一方面它又能激活機(jī)體免疫效應(yīng)機(jī)制從而抑制腫瘤的生長(zhǎng)。

其實(shí)不光是IL-33有多重機(jī)制，IL-10也照樣有類似的情況，不同情況下的機(jī)制完全不一樣。

2025年6月24日，Nektar Therapeutics宣布IL-2類新藥Rezpegaldesleukin治療中至重度特應(yīng)性皮炎的2b期臨床達(dá)到主要終點(diǎn)和關(guān)鍵次要終點(diǎn)。

受此消息影響，Nektar Therapeutics當(dāng)天股價(jià)大漲。

2025 年 9 月 18 日 ，Nektar Therapeutics在法國(guó)巴黎舉行的 2025 年歐洲皮膚病與性病學(xué)會(huì)（EADV）年會(huì)上公布了正在進(jìn)行的 REZOLVE-AD IIb 期研究的新數(shù)據(jù)。該研究評(píng)估了 rezpegaldesleukin（一種 IL-2 通路激動(dòng)劑及調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞（Treg）擴(kuò)增劑）。數(shù)據(jù)由喬治華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院皮膚科教授、臨床研究及接觸性皮炎主任 Jonathan Silverberg 博士在大會(huì)的最新口頭報(bào)告環(huán)節(jié)中發(fā)表。

在這項(xiàng) IIb 期研究中，rezpegaldesleukin 在主要終點(diǎn)——第 16 周相較基線濕疹面積與嚴(yán)重度指數(shù)（EASI）平均改善值上，相較安慰劑組取得了統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。在第 16 周，針對(duì)中重度特應(yīng)性皮炎患者的多項(xiàng)關(guān)鍵次要終點(diǎn)也達(dá)到了統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性，包括 EASI-75、EASI-90、瘙癢數(shù)字評(píng)分量表（NRS）、特應(yīng)性皮炎驗(yàn)證版研究者總體評(píng)估（vIGA-AD）及受累體表面積（BSA）。

喬治華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授、醫(yī)學(xué)博士、哲學(xué)博士、公共衛(wèi)生碩士 Jonathan Silverberg 表示：
“今天在 REZOLVE-AD 研究中展示的數(shù)據(jù)表明，rezpegaldesleukin 在最初數(shù)次給藥后，就能在醫(yī)生評(píng)估和患者自述結(jié)局上展現(xiàn)出快速的治療效果。此外，我們首次觀察到在 16 周之后繼續(xù)延長(zhǎng)給藥時(shí)，臨床療效進(jìn)一步加深，表現(xiàn)為 EASI 絕對(duì)改善的增強(qiáng)，以及在 24 周治療后 EASI-75 與 vIGA 0/1 應(yīng)答率的提高。這些結(jié)果進(jìn)一步豐富了 rezpegaldesleukin 迄今的臨床證據(jù)，顯示其基于 Treg 的新型廣譜機(jī)制相較于其他在研新機(jī)制治療特應(yīng)性皮炎具有優(yōu)勢(shì)?！?/p>

從其數(shù)據(jù)來看，alpha偏向性能夠激活Treg，對(duì)于AD有效，是毫無疑問的。

但對(duì)比度普利尤單抗，rezpegaldesleukin的療效優(yōu)勢(shì)，可以說是毫無優(yōu)勢(shì)。見下表。

從安全性上來看，rezpegaldesleukin具有更高的停藥率。

而且有意思的是，在高劑量組，關(guān)節(jié)痛高達(dá)9.6%。

單純從藥物藥效及安全性來看，與目前的上市的藥物相比rezpegaldesleukin既沒有療效優(yōu)勢(shì)，又沒有安全優(yōu)勢(shì)。如果換作其它的，我可能就不再寫了。而對(duì)于如今正火的IL-2賽道，又值得我來寫寫。

他這個(gè)理論似乎看起來跟信達(dá)的PD1/IL2相悖，而我是做過IL-2的，在我看來，rezpegaldesleukin相當(dāng)程度上切合了信達(dá)的理論。從以上rezpegaldesleukin數(shù)據(jù)來看，整體低劑量的IL2確實(shí)激活treg，能夠治療自免，但是隨著劑量的升高其炎性作用，或者毒性作用就開始顯現(xiàn)。從目前的來看，高劑量的IL2，無論是否偏向一定是具有抗腫瘤作用的，rezpegaldesleukin高劑量下也一定是抗腫瘤的。

CD8+PD1+CD25+T細(xì)胞是否是腫瘤特有的，根據(jù)我的經(jīng)驗(yàn)，我發(fā)現(xiàn)，只要激活的CD8+T細(xì)胞其實(shí)，都有可能表達(dá)PD1，CD25，也就是說，在關(guān)節(jié)和皮膚有大量的此類T細(xì)胞。信達(dá)的毒性不可避免，這是機(jī)制決定的。

換句話，在我看來，你想要達(dá)到信達(dá)的這樣的抗腫瘤活性，必然要經(jīng)歷他這樣的副作用。單純從藥物設(shè)計(jì)上是很難規(guī)避這種活性。有人說pro可以，但以目前Janux的設(shè)計(jì)，依然無法避免毒性問題。Pro能形成多大的安全窗口現(xiàn)在也是不明朗，我做Pro很大原因就是奔著減活去的，而不是祈求能夠解決完全腫瘤靶向的問題。我并不認(rèn)為Janux的數(shù)據(jù)已經(jīng)對(duì)于Pro進(jìn)行了成功的驗(yàn)證。

我個(gè)人覺得安全性的這個(gè)問題只能通過臨床管理來解決。即便Pro能夠起效，只要達(dá)到良好的抗腫瘤活性，這個(gè)毒性依然存在。

很多人認(rèn)為信達(dá)當(dāng)前的安全性問題，能否順利走往一線，這個(gè)需要后續(xù)信達(dá)的數(shù)據(jù)來驗(yàn)證。信達(dá)的363，為行業(yè)探索了一個(gè)點(diǎn)，在這基礎(chǔ)上，能夠走多遠(yuǎn)，也許不多久，就會(huì)有大量的這類研究出現(xiàn)。

活性怎么把握，腫瘤治療窗口與安全性窗口如何調(diào)整，PD1的阻斷能力可能都是后來著重的點(diǎn)。也許這也可以努力的方向。

細(xì)胞因子遠(yuǎn)比我們想象中的復(fù)雜。

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