2025年8月12日，《European Heart Journal》發(fā)布了一篇研究，探討阿司匹林對(duì)老年人主要不良心血管事件和主要出血事件的長(zhǎng)期及試驗(yàn)后效應(yīng)。研究顯示：在整個(gè)試驗(yàn)期間（中位隨訪(fǎng)4.7年）和試驗(yàn)后階段（中位隨訪(fǎng)4.3年）中，與安慰劑相比，接受阿司匹林的老年人中未觀(guān)察到主要不良心血管事件的長(zhǎng)期獲益，且出血事件風(fēng)險(xiǎn)顯著升高。

原文鏈接：https://academic.oup.com/eurheartj/advance-article/doi/10.1093/eurheartj/ehaf514/8232480

研究背景

ASPREE試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，中位隨訪(fǎng)時(shí)間4.7年，阿司匹林未能延長(zhǎng)無(wú)殘疾生存期，也未能顯著降低心血管疾病（CVD）事件發(fā)生率，反而增加了出血事件和癌癥死亡風(fēng)險(xiǎn)。該證據(jù)推動(dòng)臨床指南更新：反對(duì)老年人常規(guī)使用阿司匹林進(jìn)行CVD一級(jí)預(yù)防。但仍有部分老年人在定期服用阿司匹林。

阿司匹林用于主要不良心血管事件（MACE）一級(jí)預(yù)防時(shí)，需權(quán)衡獲益與風(fēng)險(xiǎn)，尤其是對(duì)于CVD事件和出血風(fēng)險(xiǎn)均顯著增高的老年人。

從理論而言，藥物干預(yù)的長(zhǎng)期效應(yīng)由即時(shí)效應(yīng)和遺留效應(yīng)共同構(gòu)成。阿司匹林的遺留效應(yīng)可能表現(xiàn)為：停藥后因現(xiàn)存CVD風(fēng)險(xiǎn)顯性化引發(fā)的短期反跳現(xiàn)象，或是長(zhǎng)期用藥積累產(chǎn)生的延遲效應(yīng)。本研究通過(guò)ASPREE試驗(yàn)及其延長(zhǎng)觀(guān)察隨訪(fǎng)數(shù)據(jù)，首次系統(tǒng)評(píng)估了阿司匹林在老年人一級(jí)預(yù)防中的MACE及出血事件的長(zhǎng)期與試驗(yàn)后效應(yīng)。

研究方法

ASPREE是一項(xiàng)大規(guī)模安慰劑對(duì)照隨機(jī)試驗(yàn)，旨在研究每天低劑量（100mg）腸溶阿司匹林對(duì)健康老年居民的影響。試驗(yàn)于2010-2014年招募了19114名70歲以上、無(wú)心血管疾病史、癡呆癥或?qū)е陋?dú)立性受限的軀體殘疾的澳大利亞和美國(guó)居民。從2017年6月13日起，參與者轉(zhuǎn)入ASPREE擴(kuò)展觀(guān)察研究階段（ASPREE-XT），15個(gè)月后揭盲。

本研究分析了試驗(yàn)期間（2010-2017年）和試驗(yàn)后階段（2017-2022年）的數(shù)據(jù)。

主要結(jié)局包括（1）新發(fā)MACE（復(fù)合終點(diǎn)，包括新發(fā)的非致死性心肌梗死、致死性與非致死性缺血性卒中、冠心病死亡）；（2）出血事件（出血性卒中、癥狀性顱內(nèi)出血或具有臨床意義的顱外出血）。同時(shí)對(duì)全因死亡進(jìn)行了分析。

藥物依從性定義為研究藥物年均使用比例（每年向參與者分發(fā)藥物、回收剩余藥物）。依從性使用兩種閾值進(jìn)行敏感性分析：（1）藥物年均使用比例≥15%且試驗(yàn)期間未使用開(kāi)放標(biāo)簽阿司匹林；（2）藥物年均使用比例≥85%且試驗(yàn)期間未使用開(kāi)放標(biāo)簽阿司匹林。

統(tǒng)計(jì)分析

長(zhǎng)期效應(yīng)：使用意向治療（ITT）分析評(píng)估長(zhǎng)期影響。使用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析首次事件發(fā)生時(shí)間。調(diào)整變量包括年齡、性別、BMI、吸煙、癌癥史、高血壓、糖尿病、血脂異常、估算腎小球?yàn)V過(guò)率和改良簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查評(píng)分。

試驗(yàn)后效應(yīng)：旨在評(píng)估多年每日服用阿司匹林作為一級(jí)預(yù)防策略對(duì)老年人群的試驗(yàn)后效應(yīng)。使用ITT分析，將隨訪(fǎng)時(shí)間零點(diǎn)重置為試驗(yàn)后觀(guān)察期的首日。

進(jìn)行As-treated分析（評(píng)估實(shí)際接受治療的參與者），以評(píng)估阿司匹林對(duì)MACE和主要出血事件的長(zhǎng)期效應(yīng)。

研究結(jié)果

19114名參與者進(jìn)行隨機(jī)分組：阿司匹林組9525名，安慰劑組9589名。試驗(yàn)后，15668名試驗(yàn)期間未發(fā)生MACE的個(gè)體同意參與隨訪(fǎng)。

試驗(yàn)期間中位隨訪(fǎng)4.7年（IQR 3.6-5.7年），試驗(yàn)后階段中位隨訪(fǎng)時(shí)間為4.3年（IQR 4.0-4.6年），總隨訪(fǎng)8.3年（ IQR 7.0–9.5）。

MACE長(zhǎng)期影響

在整個(gè)隨訪(fǎng)期間（試驗(yàn)期及試驗(yàn)后階段），阿司匹林對(duì)MACE的長(zhǎng)期影響趨近于零（HR接近1）。經(jīng)基線(xiàn)協(xié)變量調(diào)整后結(jié)果未發(fā)生改變。

阿司匹林對(duì)MACE的影響在整個(gè)隨訪(fǎng)期間發(fā)生了變化。在試驗(yàn)后階段，阿司匹林組MACE（HR 1.18，95%CI 1.02-1.37）及心肌梗死（HR 1.25，95%CI 1.01-1.54）的發(fā)生率較安慰劑組更高，而試驗(yàn)期間這些事件的發(fā)生率低于安慰劑組。

表.按隨機(jī)分組分析阿司匹林對(duì)首次MACE和全因死亡的影響

圖.MACE的累積發(fā)生率

主要出血事件

在整個(gè)隨訪(fǎng)期間，與安慰劑組相比，阿司匹林組出血事件發(fā)生率更高（HR 1.24，95%CI 1.10-1.39），上消化道出血（HR 1.43，95%CI 1.13-1.81）及其他部位出血（HR 1.25，95%CI 1.01-1.54）風(fēng)險(xiǎn)也顯著升高。

阿司匹林組因出血事件（受限平均損失時(shí)間=32天，P<0.01）、上消化道出血（受限平均損失時(shí)間=13天，P<0.01）導(dǎo)致的時(shí)間損失均顯著高于安慰劑組。

表.按隨機(jī)分組分析阿司匹林對(duì)首次主要出血事件的影響

研究發(fā)現(xiàn)，在整個(gè)長(zhǎng)期隨訪(fǎng)期間，阿司匹林未顯現(xiàn)出MACE獲益。即便試驗(yàn)期間阿司匹林組呈現(xiàn)MACE獲益趨勢(shì)，試驗(yàn)后階段該組MACE風(fēng)險(xiǎn)反而顯著升高。

而且，長(zhǎng)期隨訪(fǎng)中，阿司匹林與主要出血事件風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。但在試驗(yàn)后階段，阿司匹林組的出血風(fēng)險(xiǎn)不再顯著升高，與既往阿司匹林一級(jí)預(yù)防試驗(yàn)結(jié)果一致。

試驗(yàn)后階段阿司匹林組MACE風(fēng)險(xiǎn)升高可能提示三種理論可能性：（1）停藥后既有的心血管保護(hù)效應(yīng)消失，甚至可能出現(xiàn)反跳現(xiàn)象；（2）阿司匹林的保護(hù)作用可能延遲事件發(fā)生而非完全預(yù)防；（3）觀(guān)察結(jié)果可能受到開(kāi)放標(biāo)簽阿司匹林使用選擇偏倚的干擾。

研究?jī)?yōu)勢(shì)

• 參與試驗(yàn)后階段隨訪(fǎng)的同意率高（93%）；

• 持續(xù)5年的每年隨訪(fǎng)；

• 對(duì)臨床事件的詳細(xì)記錄與裁定；

• 持續(xù)收集了阿司匹林使用情況數(shù)據(jù)。

研究局限性

• 僅通過(guò)每年隨訪(fǎng)確定用藥情況，無(wú)法精確評(píng)估兩次隨訪(fǎng)期間用藥方案變化的具體時(shí)間點(diǎn)；

• 試驗(yàn)后階段的比較并非隨機(jī)比較。

研究結(jié)論

本研究為阿司匹林在初始健康老年人群中的長(zhǎng)期心血管效應(yīng)及出血風(fēng)險(xiǎn)提供了新證據(jù)。臨床決策中若考慮老年人使用阿司匹林，需重點(diǎn)關(guān)注其并未顯現(xiàn)長(zhǎng)期心血管保護(hù)作用。

參考文獻(xiàn)：European Heart Journal, 2025;ehaf514, https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehaf514

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