每一屆ESMO大會(huì)都是全球腫瘤創(chuàng)新力量的 “巔峰競(jìng)技場(chǎng)”，前沿?cái)?shù)據(jù)的激烈交鋒推動(dòng)著腫瘤治療理念的迭代升級(jí)。

今年10月，這場(chǎng)歐洲最負(fù)盛名的腫瘤學(xué)會(huì)在德國柏林如期而至。其中，科倫博泰自主研發(fā)的TROP2 ADC蘆康沙妥珠單抗憑借 III 期 OptiTROP-Lung04研究的重磅數(shù)據(jù)，以無進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）的雙重突破性獲益引爆全場(chǎng)，強(qiáng)勢(shì)改寫了EGFR 突變非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的二線治療格局，標(biāo)志著該領(lǐng)域全新治療標(biāo)桿的正式誕生。這一具有革新意義的重磅成果也在國際頂級(jí)醫(yī)學(xué)期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》同步發(fā)表。

在蘆康沙妥珠單抗的引領(lǐng)下，EGFR突變NSCLC治療正從“短期緩解”向“長期生存”的新階段跨越。

TROP2 ADC亮劍，直指未竟之需

肺癌是全球頭號(hào)癌癥殺手，2022年的死亡數(shù)據(jù)接近200萬例。其中，NSCLC約占所有肺癌的80%-85%，而EGFR突變作為NSCLC最常見的驅(qū)動(dòng)基因變異之一，在歐美NSCLC患者中占比10%-15%，而在亞洲攀升至30%-40%，這一龐大的患者群體不容忽視。

針對(duì)EGFR突變NSCLC，EGFR-TKI是目前臨床上常采用的一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案。然而，其治療軌跡往往呈現(xiàn)一個(gè)規(guī)律：初期展現(xiàn)卓越的緩解能力，但不久便會(huì)誘發(fā)獲得性耐藥，致使藥物療效急轉(zhuǎn)直下。根據(jù)國內(nèi)外臨床指南，EGFR-TKI耐藥后選擇為含鉑雙藥化療和單藥化療（通常是多西他賽），但這些療法僅能使中位PFS延長4個(gè)月左右，生存質(zhì)量亟待提升。

在這一治療困境面前，眾多藥物曾試圖破局，卻始終未能在OS上實(shí)現(xiàn)明顯獲益。正是在這樣的背景下，TROP2靶點(diǎn)逐漸進(jìn)入研發(fā)者的視野。

TROP2在正常組織中表達(dá)水平較低，但在肺癌細(xì)胞上呈高表達(dá)——肺腺癌達(dá)到64%，肺鱗癌更是高達(dá)75%，這使其成為肺癌的理想治療靶點(diǎn)。而ADC技術(shù)作為抗腫瘤藥物研發(fā)的明星領(lǐng)域，能巧妙融合單抗的“精準(zhǔn)靶向”與細(xì)胞毒藥物的“強(qiáng)效殺傷”，實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤細(xì)胞的精準(zhǔn)打擊，蘆康沙妥珠單抗正是TROP2靶點(diǎn)與ADC技術(shù)結(jié)合的杰出代表。

療效及安全性“全優(yōu)”，拔得ADC頭籌

有EGRF突變NSCLC三線治療數(shù)據(jù)的“珠玉在前”，業(yè)界對(duì)蘆康沙妥珠單抗在更前線肺癌治療中的突破充滿期待。而自2024年10月OptiTROP-Lung04研究傳來期中分析的捷報(bào)，這項(xiàng)研究的走向便備受關(guān)注。歷經(jīng)一年的等待，完整的研究數(shù)據(jù)終于在ESMO大會(huì)上公布，其最新的分析結(jié)果也比初次官宣時(shí)更為震撼。

OptiTROP-Lung04主要評(píng)估蘆康沙妥珠單抗單藥對(duì)比含鉑雙藥化療（培美曲塞+鉑類）治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性EGFR突變非小細(xì)胞肺癌患者的療效和安全性。該研究的主要療效終點(diǎn)為BIRC評(píng)估的PFS，關(guān)鍵次要療效終點(diǎn)為OS。研究入組了376患者，按1:1分別接受sac-TMT單藥治療（5 mg/kg，每2周一次）及含鉑雙藥化療，中位隨訪時(shí)間為18.9個(gè)月。

研究結(jié)果顯示，蘆康沙妥珠單抗對(duì)比含鉑雙藥化療經(jīng)BIRC評(píng)估的mPFS為8.3個(gè)月vs 4.3個(gè)月，疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低51%；OS為NR vs 17.4個(gè)月，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低40%；ORR為60.6% vs 43.1%, mDoR為8.3個(gè)月vs 4.2個(gè)月。安全性方面，蘆康沙妥珠單抗與含鉑雙藥化療最常見的TRAE均為血液學(xué)毒性，且蘆康沙妥珠單抗組未報(bào)告ILD/肺炎病例，整體安全性可控。

結(jié)果表明 ， 與含鉑雙藥化療相比，蘆康沙妥珠單抗單藥治療在OS和PFS上均取得統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性與臨床意義改善，且在所有預(yù)設(shè)亞組中也觀察到了一致的獲益 ， 徹底 打破了 EGFR-TKI 耐藥后 “ 難獲 OS 優(yōu)勢(shì) ” 的 困境 。

這一積極結(jié)果 直接 推動(dòng) 蘆康沙妥珠單抗獲批二線治療EGFR突變NSCLC，完成兩大 “全球首個(gè)”的關(guān)鍵飛躍——全球首個(gè)針對(duì)二線EGFR突變NSCLC人群實(shí)現(xiàn)PFS與OS雙重獲益的ADC，以及全球首個(gè)覆蓋肺癌二線及以上治療的TROP2 ADC 。

在同適應(yīng)癥ADC藥物的直接較量中，蘆康沙妥珠單抗展現(xiàn)出壓倒性優(yōu)勢(shì)：同為TROP2 ADC的德達(dá)博妥單抗采取了單藥或聯(lián)合奧希替尼策略，目前仍在等待III期數(shù)據(jù)驗(yàn)證；而此前進(jìn)展最快的HER3 ADC Patritumab deruxtecan，其在經(jīng)EGFR-TKI治療的EGFR突變NSCLC患者中的III期數(shù)據(jù)顯示，相比含鉑雙藥化療，Patritumab deruxtecan雖能提高ORR（35.2% vs 25.3%），但 PFS（5.8 個(gè)月 vs 5.4 個(gè)月）、OS（16.0 個(gè)月 vs 15.9 個(gè)月，HR=0.98）及DoR（5.7個(gè)月 vs 5.4 個(gè)月）均未實(shí)現(xiàn)顯著延長。而在安全性方面，Patritumab deruxtecan的3級(jí)以上TEAE發(fā)生率高達(dá)72.8%，遠(yuǎn)超過化療組的57.1%，并出現(xiàn)了2例5級(jí)致死性ILD。

由此可見，蘆康沙妥珠單抗作為ADC賽道的后來者已率先實(shí)現(xiàn)破局，在二線EGFR突變NSCLC實(shí)現(xiàn)了療效及安全性的碾壓：相較于標(biāo)準(zhǔn)化療,它不僅是唯一一個(gè)取得PFS、OS顯著獲益的ADC藥物，且能將ORR進(jìn)一步提升至60.6%、mDoR拉長至8.3個(gè)月。而在安全性上，蘆康沙妥珠單抗任何級(jí)別不良反應(yīng)都與化療組相近，并且未報(bào)告ILD。

OS獲益顯著，成為治療新標(biāo)桿

若將視角拓寬至不同機(jī)制的療法，蘆康沙妥珠單抗的表現(xiàn)依然可圈可點(diǎn)。

根據(jù)《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》在線發(fā)表的期刊文章，目前EGFR突變NSCLC二線治療的藥物多為聯(lián)合方案，即化療與IO、抗血管生成藥物及雙特異性EGFR/c-Met抗體聯(lián)合（如HARMONi-A研究、ORIENT-31和MARIPOSA-2研究），這些方案雖能在PFS指標(biāo)上與化療拉開差距，但OS均未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。蘆康沙妥珠單抗不僅能將PFS顯著延長，更在OS上取得了突破性進(jìn)展，完成了對(duì)現(xiàn)有療法的“雙重升級(jí)”；而在ORR、DoR等關(guān)鍵療效指標(biāo)及安全性方面，其表現(xiàn)同樣凸出。更值得注意的是，蘆康沙妥珠單抗是目前唯一一個(gè)以非鉑類化療為基礎(chǔ)的單藥治療方案，這不僅能提高給藥便利性，還能降低藥物相互作用的風(fēng)險(xiǎn)，足見其獨(dú)特的臨床價(jià)值。

若進(jìn)一步拉長時(shí)間維度，PD-(L)1單抗作為二線EGFR突變NSCLC領(lǐng)域的最早探索者，已有帕博利珠單抗、納武利尤單抗、阿替利珠單抗和信迪利單抗四款藥物披露過III期研究結(jié)果，亦無一實(shí)現(xiàn)PFS和OS雙重獲益——這些結(jié)果也從側(cè)面印證了蘆康沙妥珠單抗在全球肺癌治療領(lǐng)域的革新意義，使其成為EGFR突變NSCLC二線治療的全新治療標(biāo)桿。

總結(jié)

這場(chǎng)ESMO 大會(huì)上投下的 “OS 炸彈”，或許只是蘆康沙妥珠單抗臨床潛力的冰山一角。為了充分挖掘其臨床價(jià)值，科倫博泰已戰(zhàn)略性布局9項(xiàng)注冊(cè)性臨床研究，構(gòu)建起“從單藥到聯(lián)合、從晚期到早期”的全周期治療版圖。

在扎實(shí)的后線治療數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上，蘆康沙妥珠單抗的下一戰(zhàn)場(chǎng)將是空間更廣闊的一線治療：作為“ADC+靶向小分子強(qiáng)者聯(lián)盟”的典范，蘆康沙妥珠單抗+奧希替尼正在進(jìn)擊EGFR突變NSCLC的一線治療，而蘆康沙妥珠單抗+K藥這樣的“ADC+IO王牌組合”也在深入探索PD-L1表達(dá)陽性和陰性NSCLC一線治療場(chǎng)景。

期待隨著臨床進(jìn)展的層層推進(jìn)，這款源自中國的創(chuàng)新ADC能在更前線的治療階段中刷新紀(jì)錄，用更多突破性成果展現(xiàn)中國創(chuàng)新藥的硬核實(shí)力，也為全球肺癌患者帶來更優(yōu)質(zhì)的治療選擇。

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[3]Keedy VL, et al. American Society of Clinical Oncology Provisional Clinical Opinion: Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) Mutation Testing for Patients with Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer Considering First-Line EGFR Tyrosine Kinase Inhibitor Therapy. J Clin Oncol. 2011:29;2121-27.

[4]Moving beyond epidermal growth factor receptor resistance in metastatic non-small cell lung cancer - a drug development perspective.

[5]Non-Small Cell Lung Cancer, Version 4.2024, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology.

[6]Randomized phase III trial of erlotinib versus docetaxel as second- or third-line therapy in patients with advanced non-small-cell lung cancer: Docetaxel and Erlotinib Lung Cancer Trial (DELTA).

[7]Association of tumor TROP2 expression with prognosis varies among lung cancer subtypes.

[8]https://www.cancertherapyadvisor.com/reports/her3-dxd-falls-short-in-nsclc-trial-prompting-bla-withdrawal/

[9]第一三共官方新聞稿

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