撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

類器官（Organoid）是能夠在體外長(zhǎng)期培養(yǎng)、自組裝的微型上皮組織模型。2009 年，Hans Clevers等人使用來自小鼠腸道的成體干細(xì)胞培育出首個(gè)腸道類器官，開創(chuàng)了類器官研究時(shí)代。此后，類器官領(lǐng)域研究成果不斷，許多新型類器官和更復(fù)雜的類器官不斷涌現(xiàn)，為新藥研發(fā)、精準(zhǔn)治療、再生醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域帶來了強(qiáng)大工具。

然而，當(dāng)前的類器官培養(yǎng)嚴(yán)重依賴基質(zhì)膠（Matrigel），這種提取自小鼠腫瘤的基質(zhì)成分雖可模擬細(xì)胞所需的干細(xì)胞微環(huán)境，但其同樣存在著嚴(yán)重的局限性——化學(xué)成分不明確、批次間差異大，含有小鼠蛋白等異源成分。這猶如一個(gè)“黑箱”，嚴(yán)重阻礙了類器官在藥物篩選、臨床建模以及臨床移植等領(lǐng)域的轉(zhuǎn)化應(yīng)用。

2025 年 10 月 28 日，類器官之父Hans Clevers教授在Nature Biotechnology期刊發(fā)表了題為：A single-chain derivative of an integrin-activating antibody potentiates organoid growth in Matrigel and collagen hydrogels 的研究論文。

該研究開發(fā)出一種單鏈激活抗體——scTS2/16，能夠高效激活細(xì)胞表面的整合素 β1，從而顯著提升類器官在基質(zhì)膠以及成分明確的膠原水凝膠中的生長(zhǎng)，這項(xiàng)研究為類器官的標(biāo)準(zhǔn)化、規(guī)?；囵B(yǎng)，乃至最終的臨床應(yīng)用鋪平了道路，標(biāo)志著類器官培養(yǎng)邁入成分明確、臨床適用的新時(shí)代。

臨床級(jí)的基質(zhì)膠始終未能問世，這成為了類器官技術(shù)在藥物篩選、疾病建模乃至臨床移植等領(lǐng)域應(yīng)用的最大障礙。

靈感突破：借鑒免疫細(xì)胞的“分子開關(guān)”

在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)將目光投向了細(xì)胞與培養(yǎng)基質(zhì)之間的“溝通橋梁”——整合素（integrin）。這類跨膜蛋白能介導(dǎo)細(xì)胞與外部基質(zhì)之間的相互作用，傳導(dǎo)信號(hào)，影響細(xì)胞存活、增殖和極性。

研究團(tuán)隊(duì)從免疫學(xué)研究中獲得靈感。早在三十年前，科學(xué)家就發(fā)現(xiàn)一種名為TS2/16的抗體能通過變構(gòu)激活整合素 β1，其極大增強(qiáng)白細(xì)胞與血管內(nèi)皮或細(xì)胞外基質(zhì)的粘附能力。

那么，這種能強(qiáng)化免疫細(xì)胞“粘附力”的機(jī)制，是否也能用于增強(qiáng)類器官細(xì)胞與明確基質(zhì)之間的“結(jié)合力”？

巧思設(shè)計(jì)：從龐大抗體到精巧單鏈

傳統(tǒng)的單克隆抗體，分子量大、結(jié)構(gòu)復(fù)雜，不利于大規(guī)模生產(chǎn)和應(yīng)用。為了解決這一難題，研究團(tuán)隊(duì)對(duì) TS2/16 抗體進(jìn)行了工程化改造。保留了抗體識(shí)別并激活整合素 β1 的關(guān)鍵部分——抗體可變區(qū)，將其重鏈和輕鏈的可變域通過一段柔性鏈接肽連接，構(gòu)建出了單鏈可變區(qū)片段——scTS2/16。

這種設(shè)計(jì)帶來了巨大優(yōu)勢(shì)：scTS2/16 分子量小，易于在大腸桿菌中高效表達(dá)，生產(chǎn)成本大幅降低，且更容易實(shí)現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)化生產(chǎn)。功能實(shí)驗(yàn)證實(shí)，scTS2/16 與其原型抗體一樣，能有效結(jié)合整合素 β1，并激活其下游信號(hào)通路。

效能驗(yàn)證：類器官培養(yǎng)的“超級(jí)助推器”

研究團(tuán)隊(duì)在多種培養(yǎng)體系中驗(yàn)證了scTS2/16 的效果，結(jié)果令人振奮。

在傳統(tǒng)基質(zhì)膠中，添加 scTS2/16 能使所有胃腸道類器官的產(chǎn)量提高多達(dá) 5 倍。更為重要的是，它極大地提升了單細(xì)胞接種的成克隆效率，解決了類器官建系中的一大技術(shù)瓶頸。在成分明確的 I 型膠原水凝膠中，scTS2/16 的效應(yīng)更為驚人，使類器官產(chǎn)量增長(zhǎng)了 6-7 倍。

該研究還發(fā)現(xiàn)，這種生長(zhǎng)促進(jìn)效應(yīng)具有普適性。從胃、十二指腸、空腸、回腸到結(jié)腸，以及胰腺和肝臟類器官，scTS2/16 均能顯著提升其生長(zhǎng)效率。

機(jī)制解析：如何實(shí)現(xiàn)促進(jìn)培養(yǎng)？

為什么 scTS2/16 能產(chǎn)生如此強(qiáng)大的效果？關(guān)鍵在于它巧妙地“操控”了整合素的功能狀態(tài)。

整合素就像細(xì)胞的“手”，負(fù)責(zé)“抓握”細(xì)胞外基質(zhì)。正常情況下，這只“手”可能處于“松弛”狀態(tài)，抓握力不強(qiáng)。而 scTS2/16 的作用，就如同讓這只“手”始終保持“緊握”狀態(tài)，從而增強(qiáng)了細(xì)胞與基質(zhì)之間的連接。

研究團(tuán)隊(duì)通過 CRISPR 基因編輯技術(shù)，敲除了負(fù)責(zé)識(shí)別膠原的編碼整合素的基因，證實(shí)了 scTS2/16 確實(shí)是通過特異性增強(qiáng)整合素與膠原的相互作用來發(fā)揮功能的。

應(yīng)用前景：從實(shí)驗(yàn)室邁向臨床

這項(xiàng)研究的突破性不僅在于科學(xué)發(fā)現(xiàn)，更在于其巨大的轉(zhuǎn)化潛力。

質(zhì)量可控：膠原蛋白是成分明確、易于標(biāo)準(zhǔn)化生產(chǎn)的基質(zhì)材料，已有臨床級(jí)產(chǎn)品。scTS2/16 本身也能在細(xì)菌或哺乳動(dòng)物細(xì)胞中穩(wěn)定生產(chǎn)，符合臨床級(jí)應(yīng)用要求。

應(yīng)用靈活：scTS2/16 不僅能用于 3D 水凝膠培養(yǎng)，還能支持類器官在 2D 平面上的快速擴(kuò)增，為高通量藥物篩選提供了更理想的平臺(tái)。

移植希望：移植前使用 scTS2/16 預(yù)處理類器官，有望增強(qiáng)其體內(nèi)定植能力。

未來，類器官技術(shù)或許能像今天的細(xì)胞療法一樣，成為常規(guī)醫(yī)療手段。而這一切，可能正始于對(duì)類器官中細(xì)胞“溝通方式”的深刻理解與巧妙利用。這項(xiàng)研究不僅解決了類器官培養(yǎng)的技術(shù)瓶頸，更開啟了一扇通往個(gè)性化再生醫(yī)學(xué)的大門。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41587-025-02874-8