*僅供醫(yī)學(xué)專業(yè)人士閱讀參考

埃萬(wàn)妥單抗聯(lián)合蘭澤替尼憑借其獨(dú)特耐藥機(jī)制和卓越的OS獲益，重塑EGFR突變NSCLC治療格局，開(kāi)啟雙抗聯(lián)合TKI的新時(shí)代。

第三代EGFR-TKI的耐藥問(wèn)題普遍存在，機(jī)制復(fù)雜多樣，以EGFR繼發(fā)性突變和MET通路激活最為常見(jiàn)[1]。大約25%-40%接受第三代EGFR-TKI單藥治療的患者沒(méi)有接受二線治療[2]，凸顯出EGFR突變非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）一線治療方案優(yōu)化的迫切性。研究表明，與第三代EGFR-TKI單藥治療相比，聯(lián)合方案可以改善患者無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）。其中，埃萬(wàn)妥單抗聯(lián)合蘭澤替尼正是這一領(lǐng)域極具潛力的聯(lián)合方案，其療效與耐藥機(jī)制的探索始終是臨床關(guān)注焦點(diǎn)。值得關(guān)注的是，2025年世界肺癌大會(huì)（WCLC）公布了MARIPOSA研究更新分析數(shù)據(jù)，系統(tǒng)對(duì)比了一線埃萬(wàn)妥單抗聯(lián)合蘭澤替尼與奧希替尼的獲得性耐藥機(jī)制。此外，該研究的最終總生存期（OS）數(shù)據(jù)顯示中位OS超過(guò)4年[2]，取得了里程碑式的OS獲益，為EGFR突變NSCLC患者帶來(lái)新的希望。

基于上述背景，特邀河南省腫瘤醫(yī)院王慧娟教授就一線埃萬(wàn)妥單抗聯(lián)合蘭澤替尼的耐藥機(jī)制特征、顯著OS獲益及其臨床影響等關(guān)鍵問(wèn)題進(jìn)行分享，以期為肺癌精準(zhǔn)化治療提供實(shí)踐借鑒。

Q1

第三代EGFR-TKI是目前EGFR突變NSCLC一線治療的標(biāo)準(zhǔn)方案之一，但獲得性耐藥仍是臨床面臨的重要挑戰(zhàn)。MARIPOSA研究更新數(shù)據(jù)顯示一線使用埃萬(wàn)妥單抗聯(lián)合蘭澤替尼相比奧希替尼，可以顯著降低獲得性耐藥的發(fā)生機(jī)會(huì)。能否請(qǐng)您詳細(xì)解讀一下該研究的關(guān)鍵數(shù)據(jù)并闡述這一聯(lián)合方案是如何有效應(yīng)對(duì)耐藥問(wèn)題的？

王慧娟教授

目前，第 三代TKI主要耐藥機(jī)制，一是腫瘤細(xì)胞持續(xù)依賴EGFR信號(hào)通路，通過(guò)產(chǎn)生C797S等繼發(fā)突變實(shí)現(xiàn)逃逸；二是旁路激活，其中MET擴(kuò)增最為常見(jiàn)。MARIPOSA研究報(bào)道的更新數(shù)據(jù)證實(shí)埃萬(wàn)妥單抗聯(lián)合蘭澤替尼對(duì)這兩類耐藥機(jī)制均起到有效的抑制作用。具體數(shù)據(jù)顯示[3]，埃萬(wàn)妥單抗聯(lián)合蘭澤替尼可以使EGFR依賴性耐藥機(jī)制發(fā)生率降低大概5倍，將獲得性MET擴(kuò)增的發(fā)生率降低大概4倍。此外，埃萬(wàn)妥單抗聯(lián)合蘭澤替尼治療的持續(xù)時(shí)間，對(duì)MET和EGFR耐藥性也會(huì)產(chǎn)生影響，在埃萬(wàn)妥單抗治療≥1個(gè)月時(shí)無(wú)患者出現(xiàn)EGFRC797S突變，在治療≥6個(gè)月時(shí)98%的患者未出現(xiàn)MET擴(kuò)增，表明埃萬(wàn)妥單抗短期使用即可優(yōu)化耐藥譜，降低耐藥突變的發(fā)生率。早期治療停藥與MET擴(kuò)增的關(guān)系分析結(jié)果進(jìn)一步支持埃萬(wàn)妥單抗聯(lián)合蘭澤替尼在減少耐藥性方面的優(yōu)勢(shì)，結(jié)果顯示，與單獨(dú)使用奧希替尼相比，埃萬(wàn)妥單抗聯(lián)合蘭澤替尼更有效地減少M(fèi)ET擴(kuò)增的發(fā)生，從而降低因MET擴(kuò)增導(dǎo)致的早期治療中斷的風(fēng)險(xiǎn)。這一發(fā)現(xiàn)與MET擴(kuò)增領(lǐng)域內(nèi)SACHI等其他研究的結(jié)論相呼應(yīng)，SACHI研究在EGFR突變NSCLC經(jīng)EGFR-TKI治療進(jìn)展后伴MET擴(kuò)增患者中證實(shí)同時(shí)靶向EGFR與MET聯(lián)合策略是行之有效的。此外，與奧希替尼組相比，埃萬(wàn)妥單抗聯(lián)合蘭澤替尼組顯著降低多重耐藥突變發(fā)生率，分別為54.7%和67.2%，且突變異質(zhì)性指數(shù)也顯著降低。表明埃萬(wàn)妥單抗聯(lián)合蘭澤替尼可以有效降低異質(zhì)性和復(fù)雜耐藥克隆的出現(xiàn)。這些證據(jù)協(xié)同印證了埃萬(wàn)妥單抗聯(lián)合蘭澤替尼所代表的聯(lián)合療法在預(yù)防和延緩耐藥方面的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。

該聯(lián)合方案在預(yù)防和延緩耐藥方面卓越的表現(xiàn)源于其獨(dú)特的協(xié)同作用機(jī)制。埃萬(wàn)妥單抗作為全人源EGFR-MET雙特異性抗體，能夠結(jié)合EGFR和MET兩個(gè)靶點(diǎn)，一方面可以阻斷配體和受體的結(jié)合，從而阻斷配體誘導(dǎo)信號(hào)通路的激活，另一方面還能夠觸發(fā)EGFR和c-MET受體內(nèi)吞至溶酶體降解，通過(guò)降解作用讓受體失活。此外，其FC段采用低巖藻糖設(shè)計(jì)，具有免疫細(xì)胞導(dǎo)向特性，可募集免疫效應(yīng)細(xì)胞，通過(guò)誘導(dǎo)NK細(xì)胞介導(dǎo)的抗體依賴性細(xì)胞毒性和巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的Fc依賴性胞啃作用，激活特異性免疫系統(tǒng)殺傷腫瘤細(xì)胞[4-6]。同時(shí)，蘭澤替尼作為具備良好血腦屏障穿透能力的第三代EGFR-TKI，聯(lián)合埃萬(wàn)妥單抗實(shí)現(xiàn)對(duì)全身和顱內(nèi)病灶的雙重控制，為腦轉(zhuǎn)移患者帶來(lái)了顯著臨床獲益[7]?？傊?，埃萬(wàn)妥單抗與蘭澤替尼的聯(lián)合，實(shí)現(xiàn)胞內(nèi)和胞外的雙重抑制，同時(shí)抑制EGFR和MET兩條信號(hào)通路，并且協(xié)同特異性免疫系統(tǒng)激活殺傷腫瘤細(xì)胞，從多個(gè)維度共同確保卓越的治療效果。該聯(lián)合方案不僅顯著降低獲得性耐藥的發(fā)生率和克隆復(fù)雜性，更從根本上延緩耐藥發(fā)生，并簡(jiǎn)化耐藥模式，為后續(xù)應(yīng)對(duì)EGFR-TKI治療耐藥后的新策略提供重要 思路。

Q2

埃萬(wàn)妥單抗聯(lián)合蘭澤替尼一線治療EGFR突變NSCLC患者取得了里程碑式的OS獲益，中位OS可超4年，且在腦轉(zhuǎn)移人群中OS獲益同樣顯著。能否請(qǐng)您簡(jiǎn)要回顧一下MARIPOSA研究既往公布的研究數(shù)據(jù)，并結(jié)合您的臨床經(jīng)驗(yàn)談?wù)勗撀?lián)合方案取得如此顯著OS獲益的原因有哪些？

王慧娟教授

MARIPOSA研究 顯示，埃萬(wàn)妥單抗聯(lián)合蘭澤替尼與奧希替尼相比，中位PFS分別為23.7個(gè)月和16.6個(gè)月[8]。聯(lián)合治療組的緩解持續(xù)時(shí)間（DoR）顯著延長(zhǎng)，分別為25.8個(gè)月和16.8個(gè)月。在包括肝轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移以及合并TP53共突變的患者的亞組分析中，聯(lián)合治療均顯示出一致的獲益趨勢(shì)[9]。最終的OS結(jié)果分析進(jìn)一步證實(shí)了聯(lián)合方案顯著生存優(yōu)勢(shì)，結(jié)果顯示[2]，埃萬(wàn)妥單抗聯(lián)合蘭澤替尼組的3年的OS率高達(dá)60%，顯著優(yōu)于奧希替尼組的51%，并且埃萬(wàn)妥單抗聯(lián)合蘭澤替尼的中位OS已經(jīng)超過(guò)了4年，相比奧希替尼單藥組，聯(lián)合治療組獲益將近1年，患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著降低25%。值得關(guān)注是，MARIPOSA研究中有50%以上的患者為亞裔，這使得亞洲亞組的分析結(jié)果尤為可靠。亞洲亞組數(shù)據(jù)表明，亞洲亞組OS獲益和總體人群是一致的，這也使該研究成為EGFR突變NSCLC患者一線治療領(lǐng)域一個(gè)具有里程碑意義的重要進(jìn)展。更重要的是，埃萬(wàn)妥單抗聯(lián)合蘭澤替尼是目前唯一在亞洲人群中取得OS顯著獲益的聯(lián)合治療方案。據(jù)統(tǒng)計(jì)模型預(yù)測(cè)，聯(lián)合治療組中位OS有望達(dá)到57.7個(gè)月，5年OS率近50%，將EGFR突變患者一線治療的生存數(shù)據(jù)提升到了一個(gè)前所未有的新高度。

埃萬(wàn)妥單抗聯(lián)合蘭澤替尼能取得顯著OS獲益，其核心在于通過(guò)協(xié)同作用機(jī)制有效預(yù)防耐藥，并延緩耐藥的發(fā)生。MARIPOSA研究的耐藥機(jī)制分析為預(yù)防和延緩耐藥的優(yōu)勢(shì)提供了關(guān)鍵證據(jù)，研究表明突變異質(zhì)性的降低以及MET和EGFR耐藥突變的減少可能是埃萬(wàn)妥單抗聯(lián)合蘭澤替尼帶來(lái)長(zhǎng)期生存獲益的關(guān)鍵因素。另一方面，埃萬(wàn)妥單抗聯(lián)合蘭澤替尼具有卓越的顱內(nèi)療效，有利于患者長(zhǎng)生存獲益。研究數(shù)據(jù)顯示，在腦轉(zhuǎn)移患者中，埃萬(wàn)妥單抗聯(lián)合蘭澤替尼組3年顱內(nèi)的PFS率高達(dá)38%，奧希替尼組為18%，3年顱內(nèi)DoR率亦有顯著提升，分別是51%和0%[10]，表明該聯(lián)合方案能夠?yàn)槟X轉(zhuǎn)移患者提供更持久的顱內(nèi)疾病控制。這一強(qiáng)大的顱內(nèi)病灶控制作用最終體現(xiàn)為明確的生存獲益，在基線存在腦轉(zhuǎn)移的患者中，該聯(lián)合方案可使死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著下降33%[2]，有效降低了因顱內(nèi)進(jìn)展導(dǎo)致的死亡。此外，在安全性方面，埃萬(wàn)妥單抗聯(lián)合蘭澤替尼整體安全性可管可控，沒(méi)有出現(xiàn)新的不可控的風(fēng)險(xiǎn)，確?；颊吣軌蚰褪茏銊┝?、足療程的一個(gè)治療，從而最大限度發(fā)揮聯(lián)合方案的療效，最終實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期 OS獲益。

Q3

基于MARIPOSA研究卓越成果，埃萬(wàn)妥單抗聯(lián)合蘭澤替尼目前已獲得FDA和NMPA批準(zhǔn)用于EGFR突變NSCLC患者的一線治療，標(biāo)志著晚期肺癌治療正式邁入了雙靶聯(lián)合治療的新時(shí)代。能否請(qǐng)您結(jié)合臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，談?wù)勥@一方案的應(yīng)用對(duì)EGFR突變NSCLC一線治療乃至肺癌領(lǐng)域的臨床實(shí)踐產(chǎn)生哪些深遠(yuǎn)影響？

王慧娟教授

首先， 隨著埃萬(wàn)妥單抗聯(lián)合蘭澤替尼在國(guó)內(nèi)獲批一線適應(yīng)癥，標(biāo)志著該聯(lián)合治療方案有望成為該領(lǐng)域的新的一線治療標(biāo)準(zhǔn)。尤其值得關(guān)注的是，MARIPOSA研究證實(shí)，包括肝轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移和合并TP53突變?cè)趦?nèi)的高?；颊呷后w同樣能夠從中顯著獲益，使其成為這類患者臨床決策中優(yōu)先考慮的重要選擇。

其次，埃萬(wàn)妥單抗聯(lián)合蘭澤替尼作為首個(gè)一線雙抗聯(lián)合TKI的聯(lián)合治療模式，其突破性不僅體現(xiàn)在生存獲益上，更在于對(duì)耐藥機(jī)制的根本性影響。該方案在耐藥機(jī)制層面與第三代TKI單藥或TKI聯(lián)合化療等方案存在本質(zhì)區(qū)別，推動(dòng)了耐藥管理策略從“被動(dòng)應(yīng)對(duì)”向“主動(dòng)預(yù)防”的范式轉(zhuǎn)變，為未來(lái)開(kāi)發(fā)針對(duì)耐藥后的精準(zhǔn)策略指明了方向。

第三，目前，多個(gè)國(guó)際指南已將埃萬(wàn)妥單抗聯(lián)合蘭澤替尼治療寫入推薦。隨著MARIPOSA研究數(shù)據(jù)的持續(xù)積累，預(yù)計(jì)該方案將在中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）NSCLC診療指南中獲得更高級(jí)別的一類推薦。該策略的成功不僅引領(lǐng)EGFR靶向治療進(jìn)入“雙抗聯(lián)合TKI”的聯(lián)合新時(shí)代，同時(shí)也為其他瘤種開(kāi)發(fā)類似的聯(lián)合治療方案提供了重要借鑒與方向。

第四，從治療理念上看，埃萬(wàn)妥單抗聯(lián)合蘭澤替尼實(shí)現(xiàn)了從“單一靶點(diǎn)精準(zhǔn)”向“多靶點(diǎn)協(xié)同精準(zhǔn)”的關(guān)鍵跨越。其通過(guò)同步抑制EGFR與MET信號(hào)通路，從機(jī)制上規(guī)避了經(jīng)典耐藥路徑，顯著延長(zhǎng)患者生存，有力推動(dòng)了肺癌慢病化管理進(jìn)程。

最后，該治療模式的創(chuàng)新還體現(xiàn)在給藥方式上，埃萬(wàn)妥單抗皮下制劑的出現(xiàn)，使患者不再依賴靜脈輸注，可以在門診完成便捷注射。這一便捷方式再聯(lián)合口服TKI藥物，共同構(gòu)成了一種高效的治療模式，極大提升了治療便利性與患者生活質(zhì)量，推動(dòng)肺癌向長(zhǎng)期、規(guī)范的慢病化管理模式邁進(jìn)。

總之，一種兼具卓越療效、持久生存、治療便利與機(jī)制創(chuàng)新的聯(lián)合治療模式，正是臨床實(shí)踐核心期待 。埃萬(wàn)妥單抗聯(lián)合蘭澤替尼正是這一期待的具象回應(yīng)，它的臨床應(yīng)用將系統(tǒng)性地推動(dòng) EGFR突變肺癌診療模式進(jìn)入全面升級(jí)的新階段。

專家簡(jiǎn)介

王慧娟 教授

• 河南省腫瘤醫(yī)院 呼吸內(nèi)科二病區(qū)主任
  

• 主任醫(yī)師 教授 博士研究生導(dǎo)師

• 中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(CSCO) 理事
  

• 中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(CSCO)免疫治療專家委員會(huì) 常委
  

• 中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(CSCO)患者教育專家委員會(huì) 常委
  

• 中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(CSCO)老年腫瘤專家委員會(huì) 常委
  

• 中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)腫瘤整體評(píng)估專委會(huì) 常委
  

• 中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)國(guó)際醫(yī)學(xué)交流專委會(huì) 常委
  

• 中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)老年腫瘤專委會(huì) 常委
  

• 中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)海峽交流委員會(huì) 常委
  

• 中初保肺癌康復(fù)公益基金管理委員會(huì) 主任委員
  

• 中初保胸部腫瘤精準(zhǔn)治療專業(yè)委員會(huì) 副主委
  

• 國(guó)家臨床醫(yī)學(xué)研究中心中國(guó)呼吸腫瘤協(xié)作組青年委員會(huì) 副主委
  

• 中國(guó)醫(yī)藥教育協(xié)會(huì)疑難腫瘤專業(yè)委員會(huì) 常委

參考文獻(xiàn)：

[1]中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)非小細(xì)胞肺癌專家委員會(huì)，國(guó)家癌癥中心肺癌質(zhì)控專家委員會(huì). EGFR-TKIs耐藥后應(yīng)對(duì)策略及標(biāo)準(zhǔn)化質(zhì)量控制中國(guó)專家共識(shí)[J]. 中國(guó)腫瘤臨床與康復(fù)，2025，32(9)：547-572.

[2]Yang JC, et al. MARIPOSA Investigators. Overall Survival with Amivantamab-Lazertinib in EGFR-Mutated Advanced NSCLC. N Engl J Med. 2025 Sep 7.

[3]Hayashi H, et al. Mechanisms of acquired resistance to first-line amivantamab plus lazertinib vs osimertinib:updated analysis from MARIPOSA. 2025 WCLC PT1.03.06.

[4]Moores SL, et al. A Novel Bispecific Antibody Targeting EGFR and cMet Is Effective against EGFR Inhibitor-Resistant Lung Tumors. Cancer Res. 2016 Jul 1;76(13):3942-53.

[5]Park K, et al. Amivantamab in EGFR Exon 20 Insertion-Mutated Non-Small-Cell Lung Cancer Progressing on Platinum Chemotherapy: Initial Results From the CHRYSALIS Phase I Study. J Clin Oncol. 2021 Oct 20;39(30):3391-3402.

[6]陳敏, 等. 非小細(xì)胞肺癌治療藥物——埃萬(wàn)妥單抗[J].臨床藥物治療雜志, 2023.

[7]Lee J, et al. Lazertinib: on the Way to Its Throne. Yonsei Med J. 2022;63(9):799-805.

[8]Cho BC, et al. Amivantamab plus Lazertinib in Previously Untreated EGFR-Mutated Advanced NSCLC. N Engl J Med. 2024;391(16):1486-1498.

[9]Felip E, et al. Amivantamab plus lazertinib versus osimertinib in first-line EGFR-mutant advanced non-small-cell lung cancer with biomarkers of high-risk disease: a secondary analysis from MARIPOSA. Ann Oncol. 2024;35(9):805-816.

[10]Shirish MG, et al. Amivantamab Plus Lazertinib vs Osimertinib in First-line EGFR-mutant Advanced NSCLC: Longer Follow-up of the MARIPOSA Study. 2024 WCLC. OA.02.03.

*此文僅用于向醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士提供科學(xué)信息，不代表平臺(tái)立場(chǎng)。