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晚期肝癌一線治療未達預期，未來路在何方？

撰文 | Key

引言

2025年歐洲腫瘤內科學會（ESMO）年會于10月17日至21日在德國柏林隆重召開。作為全球腫瘤診療領域的權威學術盛會，本屆ESMO年會匯聚了眾多國際頂尖學者，共同探討癌癥治療的新方向與發(fā)展機遇。

會議期間，法國里昂第一大學Philippe Merle教授報告了TRIPLET肝細胞癌（HCC）研究II期部分的最新結果[1]。該研究旨在評估在阿替利珠單抗（ATEZO）聯(lián)合貝伐珠單抗（BEV）的基礎上，加用伊匹木單抗（IPI）作為不可切除晚期肝細胞癌（uHCC）患者一線治療的療效與安全性，從而探索雙免疫聯(lián)合抗血管生成治療在改善晚期肝細胞癌患者生存結局方面的潛在價值。會后，醫(yī)學界特別邀請作為該研究主要研究者的Philippe Merle教授為我們深入解讀本研究的臨床價值與未來意義。

醫(yī)學界：

從目前公布的數據來看，與歷史數據相比，“三聯(lián)療法”展現(xiàn)了哪些令人鼓舞的療效信號？我們是否觀察到了總生存期或無進展生存期的早期積極趨勢？是否有特定的患者亞群獲益尤為顯著？

★Philippe Merle教授：

依據當前的臨床治療指南，針對適合接受治療的肝細胞癌患者，ATEZO聯(lián)合BEV是標準的治療方案。在具有關鍵意義的III期臨床試驗IMbrave150中，雙藥聯(lián)合方案展現(xiàn)出了良好的療效，客觀緩解率（ORR）約為30%，中位總生存期（mOS）約為19個月[2]。

鑒于上述情況，在本項研究中，我們開展了一項探索性研究，嘗試在ATEZO與BEV雙藥聯(lián)合的基礎上增加IPI，期望能夠將客觀緩解率進一步提升至35%，并最終改善患者的OS。在研究設計方面，我們設置了對照組和試驗組，其中對照組采用ATEZO+ BEV這一經典的雙藥方案，而試驗組則采用ATEZO+BEV+ IPI三聯(lián)方案。

然而，經過嚴謹的數據分析和研究觀察，令人遺憾的是，與雙藥聯(lián)合方案相比，我們并未發(fā)現(xiàn)三聯(lián)方案在療效方面呈現(xiàn)出具有積極意義的信號指標，無論是OS還是PFS，均未觀察到早期積極趨勢，同時也沒有發(fā)現(xiàn)特定的患者亞群能夠從三聯(lián)療法中獲得尤為顯著的獲益。

醫(yī)學界：

三聯(lián)方案的毒性疊加是臨床關注重點，在試驗實施中，團隊是否在劑量探索、毒性分層管理方面遇到挑戰(zhàn)？這些問題通過哪些策略得到解決？

★Philippe Merle教授：

在本試驗中，試驗組三聯(lián)方案采用ATEZO 1200mg+BEV 15mg/kg+IPI 1mg/kg。此過程劑量探索與毒性分層管理面臨諸多挑戰(zhàn)。首先，在劑量探索方面，確定三聯(lián)方案低劑量不易。因三聯(lián)方案涉及三種不同機制藥物，相互作用復雜，需兼顧協(xié)同抗腫瘤與避免嚴重毒性，要靠大量前期數據和實時監(jiān)測動態(tài)調整，最終才確定此安全低劑量。其次，毒性分層管理方面，此劑量下3-4級治療相關不良事件發(fā)生率略有升高，多為免疫介導性反應，如免疫相關性肺炎、肝炎等，與傳統(tǒng)化療不良反應不同，管理難度大。

針對這些問題，研究團隊采取有效策略。一旦發(fā)現(xiàn)患者出現(xiàn)免疫介導性不良反應，立即根據指南推薦的方案進行處理，如使用糖皮質激素進行免疫抑制治療，調整藥物劑量或暫停用藥等。通過這些措施，有效地控制了免疫介導性不良反應的進一步發(fā)展，保障了患者的安全。同時，兩個治療組均有BEV相關毒性反應，部分患者出現(xiàn)3級以上消化道出血，這是BEV自身作用所致。針對這一問題，研究團隊在試驗前對患者進行了全面的評估，篩選出出血風險較低的患者入組。在試驗過程中，加強對患者消化道癥狀的監(jiān)測，一旦發(fā)現(xiàn)出血跡象，立即采取相應的止血措施，并根據出血的嚴重程度調整治療方案。通過這些綜合措施，最大程度地降低了BEV相關毒性反應對患者的影響，確保了試驗的順利進行。

醫(yī)學界：

基于TRIPLET HCC研究的成果，您認為下一步的關鍵研究方向是什么？

★Philippe Merle教授：

針對后續(xù)的關鍵研究方向，我們經過審慎分析與研討，認為存在兩條頗具潛力的探索路徑。其一，我們可以延續(xù)對PD-1抑制劑、抗血管生成藥物與IPI三聯(lián)方案的深入研究。在過往的研究基礎上，考慮將IPI的劑量提升至3mg/kg。從理論層面來講，適當提高IPI劑量或許能夠進一步激活免疫系統(tǒng)，增強三聯(lián)方案整體的抗腫瘤活性，從而為患者帶來更優(yōu)的治療效果。然而，我們也必須清醒地認識到，劑量的增加極有可能引發(fā)一系列耐受性問題。更高的劑量可能使患者面臨更嚴重的不良反應，如免疫相關的不良反應的發(fā)生率和嚴重程度可能上升，包括但不限于結腸炎、肝炎、肺炎等，這可能會影響患者的治療依從性和生活質量，甚至導致部分患者無法繼續(xù)完成治療。因此，若選擇這一研究方向，如何在提高療效的同時有效管理耐受性問題，將是研究過程中需要重點攻克的難題。

其二，我們應積極開拓全新的研究路徑。這可以通過深入探索免疫系統(tǒng)的其他作用靶點來實現(xiàn)。免疫系統(tǒng)是一個復雜而精密的網絡，除了目前已知的PD-1等靶點外，還有許多尚未被充分挖掘的潛在靶點。通過研究這些新靶點，我們有望開發(fā)出更具針對性和有效性的免疫治療藥物。另外，尋找增強抗腫瘤免疫應答的新途徑也是至關重要的。例如，研究如何優(yōu)化免疫細胞的激活和浸潤過程，或者探索新型的免疫調節(jié)劑，以激發(fā)機體更強大的免疫反應來對抗腫瘤。這種開拓性的研究或許能夠為肝細胞癌的治療帶來突破性的進展，為患者提供更多的治療選擇和更好的預后。

綜上所述，下一步的研究需要在延續(xù)現(xiàn)有方案探索與開拓全新路徑之間進行權衡與抉擇，或者也可以考慮將兩者有機結合，以推動肝細胞癌治療領域的不斷發(fā)展與進步。

參考文獻：

[1] Philippe Merle，et al.Adding ipilimumab (IPI) to atezolizumab (ATEZO) plus bevacizumab (BEV) in patients (pts) with unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC) in first-line systemic therapy (1L): PRODIGE 81/FFCD 2101-TRIPLET HCC.2025 ESMO.1471MO.

[2] Qin S, Ren Z, Feng YH, et al. Atezolizumab plus Bevacizumab versus Sorafenib in the Chinese Subpopulation with Unresectable Hepatocellular Carcinoma: Phase 3 Randomized, Open-Label IMbrave150 Study. Liver Cancer. 2021 Jul;10(4):296-308.

本文來源：醫(yī)學界腫瘤前沿

責任編輯：Sheep

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