點評 | 范建高（上海交通大學(xué) ）

隨著生活方式和飲食結(jié)構(gòu)的改變，代謝相關(guān)脂肪性肝炎（MASH）患病率持續(xù)上升，已成為肝細(xì)胞癌增長最快的誘因 ，嚴(yán)重威脅人類健康。脂質(zhì)累積、炎癥和纖維化是MASH的三大病理特征，其中脂質(zhì)累積是基礎(chǔ)【1, 2】。 一方面， 胰島素抵抗促進(jìn)肝臟脂質(zhì)從頭合成 ；另一方面， 脂質(zhì)累積誘導(dǎo)線粒體穩(wěn)態(tài)失衡、 脂肪酸氧化受損，導(dǎo)致 肝臟脂毒性、炎癥和 纖維化進(jìn)展。 目前僅有 瑞司美替羅 和司美格魯肽兩款藥物經(jīng)FDA批準(zhǔn)用于MASH治療，療效有限，臨 床需求 亟待 滿足 。因此，對MASH新病理機(jī)制解析和創(chuàng)新治療策略開發(fā)提出急迫需求。

2025年 10 月 22 日，中國科學(xué)院上海藥物研究所李靜雅團(tuán)隊、南發(fā)俊團(tuán)隊與吉林大學(xué)附屬第一醫(yī)院丁艷華團(tuán)隊，聯(lián)合在 Cell Metabolism 雜志在線發(fā)表題為The enedioic acid analogue 326E alleviates metabolic dysfunction associated steatohepatitis via dual targeting at ACLY and PPARα的研究 論文。研究發(fā)現(xiàn)ATP依賴的檸檬酸裂解酶（ACLY）伴隨MASH進(jìn)展與患者肝臟病理評分正相關(guān)，拓展了團(tuán)隊自主研發(fā)ACLY抑制劑326E（又名BGT-002）【3,4】在MASH臨床治療方面的應(yīng)用。326E 在臨 床前 嚙齒類動物模型和靈長類食蟹猴MASH模型 中 顯著 改善肝脂肪變性、 肝小葉 炎癥和纖維化 的病理癥狀；進(jìn)一步通過 一項隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照Ib/IIa 臨床 研究（ClinicalTrials.gov, NCT06491576）， MALSD患者每天口服一次，3 26E表現(xiàn)出良好的藥代動力學(xué)特征（半衰期約85–101小時） 和 良好的 耐受性，28天給藥期肝脂肪含量下降 > 30%的響應(yīng)率達(dá)50%（安慰劑組響應(yīng)率為25%）， 并伴隨轉(zhuǎn)氨酶和炎癥標(biāo)志物（如γ-GGT和hs-CRP）的改善 ，提示 326E 治療M ASH 的臨床 轉(zhuǎn)化 潛力 。

深入的臨床前藥理機(jī)制研究揭示， 326E 經(jīng)肝細(xì)胞超長鏈脂肪酸?；o酶A合成酶 1（ACSVL1）轉(zhuǎn)化成其活性形式326E-CoA，競爭性結(jié)合ACLY的CoA結(jié)合口袋，抑制膽固醇和脂肪酸的從頭合成，減少肝內(nèi)脂質(zhì)累積。同時，326E-CoA除了抑制ACLY之外，還可以通過非經(jīng)典方式 結(jié)合PPARα 的LBD區(qū)域 并 激活下游靶基因轉(zhuǎn)錄，采用 PPARα -/- 小鼠、表面等離子共振SPR、小分子互作核磁和氫氘交換等試驗均對其作用模式進(jìn)行了確認(rèn)。326E通過激活 PPARα 促進(jìn)線粒體和過氧化物酶體生成與活性，提速肝內(nèi)脂質(zhì)分解代謝。相較于 單純PPARα激動 劑，“ 雙靶 協(xié)同”機(jī)制 通過 抑制 ACLY 有效 逆轉(zhuǎn)單純PPARα激動帶來的脂質(zhì)合成 反饋性 增加 的潛在風(fēng)險【9, 10】，增效改善MASH的脂質(zhì)異位累積、炎癥浸潤和纖維化進(jìn)展。

為 深入 推動臨床轉(zhuǎn)化， 研究團(tuán)隊 在非人靈長類MASH模型中 開展并驗證 326E療效。 老年MASH 食蟹猴 每天一次鼻飼給予 326E 治療18周，肝 臟脂肪含量平均降低超過65%， 肝臟穿刺病理分析 證實脂肪變性、炎癥和纖維化均得到 顯著 改善 ，其響應(yīng)率分別為100%、50%和80% 。 肝穿樣本蛋 白質(zhì)組學(xué)提示PPARα靶基因 表達(dá)蛋白 顯著上調(diào)，進(jìn)一步驗證了 326E的雙靶協(xié)同機(jī)制 。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)候選藥物326E作為新型PPARα/ACLY雙效調(diào)節(jié)劑，通過協(xié)同抑制脂質(zhì)合成與促進(jìn)脂肪酸氧化，在臨床前及早期臨床研究中展現(xiàn)出良好療效與安全性，為臨床MASH治療提供了新策略。

中國科學(xué)院 上海藥物 研究 所謝治富副研究員、 成龍博士（現(xiàn)為美國密歇根大學(xué)博士后）、宋高磊博士和吉林大學(xué)附屬第一醫(yī)院胡月博士 為本文的第一作者，上海藥物所李靜雅研究員 、 南發(fā)俊研究員 和吉林大學(xué)附屬第一醫(yī)院丁艷華教授 為共同通訊作者。同時，該項工作還得到了上海藥物研究所 李佳研究員、謝岑 研究員、 張乃霞 研究員 、 陳笑艷研究員 、羅成研究員 等團(tuán)隊的大力支持。

圖： 326E改善MASH的作用 機(jī)制圖

專家點評

范建高（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院 ， 教授）

代謝相關(guān)脂肪性肝炎（MASH）的治療長期面臨 “ 臨床需求巨大 但缺乏安全 有效藥物 ” 的局面。盡管近年來瑞司美替羅與司美格魯肽先后 有條件 獲批 上市 ，標(biāo)志著該領(lǐng)域的重要突破，但總體療效與適應(yīng)人群覆蓋度仍不足以滿足龐大的患者群體 ，并且至今尚乏肝臟相關(guān)事件發(fā)生風(fēng)險降低的證據(jù) 。MASH藥物研發(fā)的難點在于疾病的高度異質(zhì)性和復(fù)雜病程，不同患者在 遺傳、表觀遺傳、脂肪組織功能障礙與 代謝紊亂、 以及肝臟 炎癥 損傷和 纖維化分期上存在顯著差異，使單一機(jī)制藥物難以滿足 MASH患者 群 體 需求。此外， 肝 纖維化逆轉(zhuǎn) 及其相關(guān)臨床結(jié)局的改善 這一核心 治療 終點需長期 干預(yù) 方能體現(xiàn)， 又 顯著延長了 藥物 研發(fā)周期并增加了 開發(fā) 難度。

近期 ，中國科學(xué)院上海藥物研究所與吉林大學(xué)團(tuán)隊聯(lián)合報道的 ACLY/PPAR α雙靶向 候選藥物 326E 治療MASH顯示原始創(chuàng) 新性與 巨大的 臨床 應(yīng)用 潛力。 臨床前 研究表明，326E抑制ATP依賴的檸檬酸裂解酶（ACLY）并 激動 過氧化物酶體增殖物激活受體α（PPARα），實現(xiàn)對脂質(zhì)代謝異常的雙重干預(yù)。一方面，ACLY 的 抑制能夠有效降低 肝臟 脂質(zhì) 的 從頭合成 ； 另一方面，PPARα激活促進(jìn)脂肪酸氧化與線粒體生成。 在 小鼠與非人靈長類 等 臨床前 疾病模型中 ，326E均能改善肝臟脂肪變性、炎癥與纖維化，早期Ib/IIa期 臨床研 究則 顯 示其在降低 血清 轉(zhuǎn)氨酶及部分血脂 指標(biāo) 方面具有良好趨勢，且 耐受性良好 。

眾所周知， 單純PPARα激動劑在 MASH的 臨床應(yīng)用中療效有限。以非諾貝特為代表的PPARα激動劑雖能有效降低 血漿 甘油三酯，但對脂肪肝改善缺乏確切證據(jù)， 可能的 原因包括單純激動PPARα 有 導(dǎo)致脂質(zhì)合成增加等風(fēng)險【9, 10】。泛PPAR激動劑能夠 通過 同時調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、炎癥反應(yīng) 、纖維化進(jìn)程 及胰島素敏感性， 已成為MASH藥物開發(fā) 的重要方向。 代表性分子L anifibranor在II期臨床 研究 中顯示出對肝脂肪變性、炎癥和纖維化均具有顯著改善作用【11, 12】， 目前 已 推進(jìn)至 III期臨床 階段； 國產(chǎn)泛PPAR激動劑西格列他鈉（chiglitazar）已于2021年獲得國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)，用于2型糖尿病的治療； 近期 其 作為 MASH 治療藥物的 臨床開發(fā)亦已推進(jìn)至 臨床 II期階段 ，有望逐步實現(xiàn)糖肝共管的理念【13，14】。然而， 由于 系統(tǒng)性PPARγ激動而導(dǎo)致的體重增加及液體潴留等潛在安全性隱患 是現(xiàn)有 泛PPAR激動劑 在MASH治療方面必須面對的挑戰(zhàn) 。 相較于 單純PPARα激動劑， 候選藥物 326E 單藥雙靶 的 組合 策略通過ACLY抑制環(huán)節(jié)抵消了PPARα激動可能帶來的 反饋性脂質(zhì)合成重塑 ，從理論上增強(qiáng)了對MASH病理環(huán)節(jié)的整體調(diào)控能力，顯示出超越單靶藥物的臨床潛力。 同時， 326 E 具備獨特的肝臟靶向特性 ， 在動物模型及早期臨床研究中均未表現(xiàn)出體重增加等不良趨勢，在療效與安全性上展現(xiàn) 出 潛在優(yōu)勢。

從臨床開發(fā)的角度看 ，ACLY/PPAR α雙靶向 候選藥物的開發(fā) 仍存在 一些 挑戰(zhàn)。首先，目前326E的 臨 床研究周期 僅為 28天，雖然觀察到良好 的 安全性及炎癥指標(biāo)改善，但尚不足以證明其在 肝 纖維化逆轉(zhuǎn)方面的真實效應(yīng)。未來IIb/III期試驗需延長 治療 至12 - 18個月 以上 ，并以組織學(xué)纖維化改善作為主要終點，輔以肝臟與全身代謝指標(biāo) 的改善 ，以增強(qiáng) 其 臨床 應(yīng)用價值 。其次，MASH患者存在顯著人群異質(zhì)性，藥物療效可能受基礎(chǔ)代謝狀態(tài)、炎癥水平及纖維化分期的影響 ， 后續(xù)研究需通過精準(zhǔn)分層設(shè)計，明確最可能獲益的 患者 群 體 。

從更廣泛的臨床實踐角度看，MASH并非孤立的肝臟疾病，而是 肥胖、 代謝綜合征、心血管疾病等多系統(tǒng)異常交織下的系統(tǒng)性表現(xiàn)。已有證據(jù)提示326E具備降 血 脂 （LDL-C和TG） 與心血管保護(hù)作用【3,4】，這為其在多系統(tǒng)管理 （如MASH 合并高脂血癥） 臨床應(yīng)用 中提供了優(yōu)勢 。未來值得探索的方向包括326E 單藥在MASH 合并高脂血癥患者中的臨床應(yīng)用、 與GLP-1受體激動劑、FGF21類似物等藥物聯(lián)合應(yīng)用，以期在改善體重與胰島素抵抗的同時，進(jìn)一步增強(qiáng)抗炎與抗纖維化療效，并降低心血管 事件 風(fēng)險 。此外，326E在臨床上體現(xiàn)較長的半衰期（半衰期約85-101小時），是否具有開發(fā)為長效制劑的可能也值得期待。

綜上所述， 該團(tuán)隊開發(fā)的候選藥物 326E通過 “ 雙靶點 ” 機(jī)制 ， 克服了單純PPARα激動劑的局限性，并在臨床前與早期 臨床 試驗中展現(xiàn)出一定的安全性與 治 療潛力。其真正的臨床價值 后續(xù)將在 大規(guī)模、長期隨訪及明確 肝 組織學(xué)終點 或肝臟硬度值顯著降低 的 臨床 試驗中得到驗證， 以及 結(jié)合患者分層與聯(lián)合治療策略的探索。若這些環(huán)節(jié)能夠順利推進(jìn)，326E有望成為MASH治療領(lǐng)域的有力候選藥物，為臨床提供新的治療選擇。

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2025.09.011

制版人：十一

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