撰文丨王聰

編輯丨王多魚(yú)

排版丨水成文

抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）在精準(zhǔn)腫瘤學(xué)領(lǐng)域是一項(xiàng)重大進(jìn)步；然而，其在治療實(shí)體瘤方面的療效在很大程度上取決于能否識(shí)別出最佳的靶向抗原。

在新興靶點(diǎn)中，TROP-2作為上皮細(xì)胞黏附分子家族的一員，因其在多種上皮癌中頻繁過(guò)度表達(dá)，而在正常組織中表達(dá)水平較低或檢測(cè)不到而脫穎而出。TROP-2 在調(diào)控癌細(xì)胞增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移和自我更新方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用，并且常常與侵襲性較強(qiáng)的疾病以及不良預(yù)后相關(guān)聯(lián)。這些特性促使了幾種靶向 TROP-2 的 ADC 藥物的開(kāi)發(fā)。

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院/國(guó)家癌癥中心王潔教授領(lǐng)銜，聯(lián)合中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院附屬腫瘤醫(yī)院、浙江省腫瘤醫(yī)院、陜西省腫瘤醫(yī)院、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院、鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院等 20 多家醫(yī)院的研究人員，在 Cell 子刊Cancer Cell上發(fā)表了題為：TROP-2-targeted antibody-drug conjugate SHR-A1921 for advanced or metastatic solid tumors: A first-in-human phase 1 study 的研究論文。

該論文報(bào)道了靶向TROP-2的 ADC 藥物SHR-A1921（由恒瑞醫(yī)藥開(kāi)發(fā)）在晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤中的首次人體臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，其顯示出了良好的抗腫瘤活性和可控的安全性。

SHR-A1921是由恒瑞醫(yī)藥開(kāi)發(fā)一種 ADC 藥物，由人源化 TROP-2 IgG1 單克隆抗體、含可酶切的 GGFG 四肽 linker 及 DNA 拓?fù)洚悩?gòu)酶 I 抑制劑組成。作為一種可內(nèi)化的細(xì)胞表面受體，TROP-2 有助于將 SHR-A1921 內(nèi)化至靶細(xì)胞的溶酶體中。GGFG 四肽 linker 的引入提高了 SHR-A1921 在血漿中的穩(wěn)定性，在全身循環(huán)過(guò)程中保持其結(jié)構(gòu)完整性，并最大程度地減少了在到達(dá)目標(biāo)腫瘤細(xì)胞之前過(guò)早釋放細(xì)胞毒性有效載荷的情況。SHR-A1921 的藥物抗體為 4，這有助于降低循環(huán)系統(tǒng)中游離毒素水平。此外，有效載荷的親脂性增強(qiáng)了 SHR-A1921 對(duì)鄰近非靶向細(xì)胞的旁觀者效應(yīng)。

該研究是一項(xiàng)首次在人體中開(kāi)展的三階段 1 期臨床試驗(yàn)（NCT05154604），旨在評(píng)估靶向 TROP-2 的 ADC藥物SHR-A1921（每 3 周 1.5-6.0 毫克/千克劑量）在 391 名既往接受過(guò)治療的晚期/轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者中的療效。

在安全性方面，132 名患者（33.8%）發(fā)生了 ≥3 級(jí)治療相關(guān)不良事件，其中最常見(jiàn)的是口腔炎，影響了 57 名患者（14.6%）。SHR-A1921 血液學(xué)毒性發(fā)生率低，僅有 3.1% 的患者出現(xiàn)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù) ≥3 級(jí)的下降。

在治療效果方面，總客觀緩解率為 24.8%，在鉑耐藥性卵巢癌、三陰性乳腺癌、小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌、激素受體陽(yáng)性乳腺癌、宮頸癌和膽道癌的各隊(duì)列中，緩解率在 18.2%-43.1% 之間。未發(fā)現(xiàn) TROP-2 表達(dá)水平與治療效果之間存在顯著相關(guān)性。

該研究的核心發(fā)現(xiàn)：

• SHR-A1921 是一種新型 TROP-2 ADC 治療選擇；

• SHR-A1921 具有良好的安全性，骨髓毒性降低；

• SHR-A1921 在經(jīng)過(guò)前期治療的晚期/轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤中顯示出良好的療效；

• 每三周一次、3 毫克/千克劑量，顯示出最佳的療效和安全性平衡。

總的來(lái)說(shuō)，SHR-A1921 展現(xiàn)出了良好的抗腫瘤活性和可控的安全性，每三周一次、3.0 毫克/千克劑量，顯示出最佳的療效和安全性平衡，被選中用于進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cancer-cell/abstract/S1535-6108(25)00404-0