對大多數(shù)人而言，白發(fā)是衰老最直觀、也最令人不安的標志之一。

但如果派派告訴你，長白發(fā)其實是件好事呢？甚至說，長白發(fā)，還是你的身體為了保你平安，幫你做出的正確選擇。

這可不是玩笑。近期，來自Nature子刊[1]上的一篇研究就證實：頭發(fā)變白與預防惡性黑色素瘤之間，存在著一種此消彼長的拮抗關系。我們的身體寧愿犧牲頭發(fā)的顏色，也要主動清除那些有A變風險的受損色素干細胞。

黑發(fā)之源，白發(fā)之謎

你那一頭烏黑秀發(fā)，是如何被染上“色彩”的？

這其實是由你體內(nèi)的黑色素（Melanin）所決定的，它由毛囊中的黑色素細胞合成，再注入生長中的發(fā)絲，才有了你那靚麗的一頭黑發(fā)~但它們也并非取之不盡，每個頭發(fā)生長周期，都得靠黑色素干細胞（McSCs）池來更新?lián)Q代[2]。

圖注：毛發(fā)生長周期的實驗流程與機制示意圖

一旦收到“該長頭發(fā)了”的信號，這些干細胞就會從毛囊中段的隆突區(qū)（儲備庫）派遣出一部分成員向下遷移，并分化轉(zhuǎn)變?yōu)槌墒斓暮谏丶毎几鞍l(fā)根上崗，為新生的頭發(fā)注入靈魂；剩下的就進行自我更新，維持儲備庫的規(guī)模。

那……惱人的白發(fā)又是咋回事？是因為年紀大了，McSCs少了嘛？并不全是，早在2005年，本文通訊作者西村栄美教授就發(fā)現(xiàn)[2]，當遭受無法修復的DNA損傷后，黑色素干細胞會做出一個“異?！钡倪x擇：放棄自己的干細胞身份，永遠地離開了毛囊隆突區(qū)。

圖注：在健康的毛囊中，大量被染成藍色的黑色素干細胞安穩(wěn)地待在隆突區(qū)里（Bg），但在DNA損傷等嚴重壓力的毛囊中，卻沒有干細胞的身影

最終，干細胞儲備庫耗竭，毛囊無法再生新的黑色素細胞，新生的毛發(fā)自然呈現(xiàn)為白色。

圖注：毛囊內(nèi)的黑色素干細胞儲備庫被耗盡的小鼠，無論是身體的毛發(fā)（左），還是面部的胡須（右），都呈現(xiàn)出明顯的灰白色

這就有點讓人想不明白了！ 為啥身體會允許黑色素干細胞（McSCs）在壓力下，以一種看似“自毀長城”的方式，自我衰老，自我耗竭？

但這壓根并不是什么意外，而是身體的一種主動的自我保護機制：衰老耦合分化（Seno-differentiation）。

衰老還是A變？

衰老

此階段，細胞會啟動p53主導的細胞衰老通路，增加細胞周期抑制因子p21的表達量。它的作用非常直接，能強制讓攜帶危險DNA損傷的干細胞停止一切分裂和自我更新活動，進入永久性的細胞周期停滯狀態(tài)，阻止受損DNA的遺傳，降低A變風險。

圖注：綠色代表黑色素干細胞。與健康狀態(tài)下（IR-）不同，在遭受輻射損傷后（IR+），大量干細胞會表達紅色的p21衰老蛋白（箭頭所示），激活衰老通路

終末分化、清除

在進入永久停滯的同時，這些在隆突區(qū)中受損的黑色素干細胞還會燃燒自己，完成最后一次分化使命，轉(zhuǎn)變?yōu)橐粋€成熟、不具備“干性”的普通黑色素細胞。隨后，機體的免疫系統(tǒng)會識別并清除這些細胞，確保發(fā)生的基因損傷沒有任何機會被復制和遺傳下去，不留一絲后患。

圖注：輻射后的干細胞（綠色）在第6-8天會短暫分化，同時表達p21蛋白（紅色）并產(chǎn)生黑色素（箭頭所示），到了第15天便會從毛囊中完全消失

隨著上面一整套精密的自我保護程序走完，結(jié)果就是：干細胞儲備被徹底掏空，毛囊無法再生產(chǎn)出色素。恭喜你，為了“防A大業(yè)”，你成功喜提一頭飄逸的白發(fā)。

頭長“小白”也是白

但如果遇到對手是致A性應激的話（化學致A物DMBA、紫外線輻射UVB等），情況就變得棘手和復雜了。這類應激源的陰險之處在于，它們會繞開上面所說的防御系統(tǒng)，激活細胞里其他獨立的促增殖信號通路（例如花生四烯酸代謝通路），改變細胞命運。

圖注：特定致A物（DMBA、UVB）通過抑制衰老通路，促使受損干細胞存活

這種信號沖突直接導致了功能上的拮抗，從而抑制了p53主導的這條抗衰通路的功能，攜帶DNA損傷的干細胞就可以繞過正常的清除程序，并在后續(xù)的自我更新中不斷累積更多的突變，最終形成A前病變，并有極高的風險演變?yōu)閻盒院谏亓觥?/strong>

一根白發(fā)，一顆黑色素瘤的萌芽。當干細胞受損的那一刻，它就站在了命運的岔路口。結(jié)局走向，全看細胞內(nèi)部p53主導的抗衰通路與異常促增殖通路之間的對抗。

微環(huán)境的愛，變成了傷害

雖然是細胞內(nèi)部的信號對抗，但點燃這場對抗的火星子，卻來自細胞的外部——干細胞所處的微環(huán)境。這是一個由周圍各種細胞和它們分泌的信號分子構(gòu)成的“小社區(qū)”，它們會不停地給干細胞下指令，告訴它們何時該休眠、分裂或分化。

圖注：干細胞會被小心翼翼地保存在由周圍各種細胞和它們分泌的信號分子構(gòu)成的微環(huán)境。微環(huán)境不斷地向干細胞發(fā)送指令，告訴它們何時該休眠、分裂或分化

其中，一種名為KIT配體（KITL）的關鍵因子， 主要負責維持黑色素干細胞的存活與功能穩(wěn)定。

圖注：與對照組相比，經(jīng)化學致A物DMBA處理后，毛囊中KITL的表達水平會被顯著上調(diào)

但正是這個維持穩(wěn)態(tài)的關鍵信號 KITL，其水平的異常變化，成為了決定干細胞最終命運：到底是走向p53主導的良性衰老，還是滑向A變的深淵？

圖注：致A物DMBA和UVB通過誘導微環(huán)境，使其在基因和蛋白水平均異常高表達關鍵信號因子KITL（綠）

研究表明，化學致A物會誘導微環(huán)境分泌遠超正常水平的KITL，異常激活干細胞內(nèi)部的促增殖通路，直接拮抗并抑制p53通路，使得本應被“衰老耦合分化”程序清除的受損干細胞得以存活，并被迫進入了異常增殖的軌道！

圖注：DMBA拮抗輻射損傷的能力完全依賴于KITL信號（在KITL信號減弱的小鼠中，DMBA無法阻止毛發(fā)變白）

與致A物的作用路徑相反，這項研究還從另一個角度揭示了你的白發(fā)從何而來：隨著衰老，微環(huán)境自然分泌KITL的水平也開始出現(xiàn)下降，使得其內(nèi)部促生存信號與p53防A信號之間的平衡向后者傾斜。

圖注：衰老會導致干細胞微環(huán)境中關鍵的促存活信號（如KITL）顯著減少

這些干細胞變得更加脆弱，此時哪怕只是輕微的日常生理壓力造成的DNA損傷，都更容易觸發(fā)它們的“衰老耦合分化”程序而被清除。今天清一個，明天清一個，日積月累下來，干細胞儲備庫逐漸耗竭，導致老年性白發(fā)的產(chǎn)生。

時光派點評

綜上，來自KITL信號的雙重作用，讓我們必須重新審視當前的護發(fā)與抗衰產(chǎn)業(yè)。目前市面上這么多高端護發(fā)產(chǎn)品或抗衰療法，都宣稱能激活干細胞、喚醒毛囊。其作用原理，往往是通過添加各種生長因子，來模仿KITL這類信號分子的作用。

但現(xiàn)在……你也知道了，在某些情況下，這些我們花大價錢補充的過量生長因子，反而可能成為促使細胞惡變的潛在“幫兇”。如果一個干細胞已經(jīng)攜帶了潛在的DNA損傷，再來個外來的強激活信號，這是否會抑制我們體內(nèi)的 p53 防A機制，為A癥的發(fā)生發(fā)展提供了適合的條件呢？

養(yǎng)過花草的都懂一個道理，你想讓它長得好，關鍵是改善土壤、調(diào)節(jié)養(yǎng)分，而不是直接用激素去催熟它的種子。所以，一個更安全、更科學的抗衰策略，也應該是轉(zhuǎn)向“維護與修復”，打理好微環(huán)境，干細胞才能做出最有利于整個機體的正確抉擇。