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從延緩到長存：免疫聯(lián)合療法為可切除胃癌注入“持久動力”

近日，2025年歐洲腫瘤內科學會（ESMO）學術年會圓滿落幕。作為全球腫瘤學界的頂級盛會，本屆年會匯聚了來自世界各地的領域專家與學者，圍繞前沿科研成果、熱點臨床議題及創(chuàng)新治療策略展開了深入交流與探討，持續(xù)推動腫瘤學研究與臨床實踐邁向新高度。

在胃癌領域，MATTERHORN研究的最新成果成為大會的關注焦點。作為首個在胃癌圍手術期免疫聯(lián)合療法中取得Ⅲ期陽性結果的研究，MATTERHORN研究的主要分析成果已在2025年ASCO年會上公布。研究顯示，度伐利尤單抗聯(lián)合標準FLOT化療在可切除的早期及局部晚期（II–IVA期）胃癌和胃食管交界處癌（GEJ）患者中，顯著改善了EFS，且具有明確的統(tǒng)計學與臨床意義。在本次ESMO大會上，MATTERHORN研究（LBA81）進一步公布了最終OS及病理學結局與EFS的關聯(lián)分析結果[1]。研究顯示，度伐利尤單抗聯(lián)合FLOT方案在最終OS方面較對照組實現(xiàn)了統(tǒng)計學和臨床意義雙重改善，且該生存獲益不受PD-L1表達狀態(tài)影響；此外，無論病理反應程度或淋巴結狀態(tài)如何，度伐利尤單抗聯(lián)合FLOT組均顯示出持續(xù)且一致的EFS獲益。該研究的最新結果不僅鞏固了免疫聯(lián)合方案在胃癌圍手術期治療中的治療優(yōu)勢，也為免疫治療向早期胃癌領域的深入探索提供了堅實的循證依據(jù)。

值此契機，醫(yī)學界腫瘤頻道特邀北京大學國際醫(yī)院陳凜教授，對MATTERHORN研究的最新數(shù)據(jù)進行深入解讀。陳凜教授將從療效結果等多維度出發(fā)，探討該研究在免疫治療早期應用中的科學價值與臨床意義，旨在為廣大臨床醫(yī)生提供循證指導與實踐參考，助力胃癌圍手術期治療模式的優(yōu)化與升級。

免疫之光漸起：從晚期突破到圍手術期布局

陳凜教授表示，對于局部晚期、具備手術切除機會的胃癌患者，圍手術期治療是當前提升治療獲益的關鍵策略，可有效提高手術切除率、提高病理緩解率，并延長患者的長期生存。目前，根治性手術聯(lián)合含氟尿嘧啶與鉑類為基礎的化療方案依然是圍手術期治療關鍵選擇。

在此基礎上，2025版中國腫瘤整合診療指南（CACA）[2]進一步細化了不同人群的圍手術期治療策略：對于D2根治術后病理分期為Ⅱ期及Ⅲ期的患者，推薦氟尿嘧啶聯(lián)合鉑類兩藥方案作為輔助化療；而對于手術未能達到D2淋巴結清掃或R0切除者，推薦術后放療或多學科整合診療；對于明確無遠處轉移的局部進展期胃癌(cT3-4a、N+)患者，則推薦新輔助化療，方案包括氟尿嘧啶與鉑類或多西他賽的兩藥組合方案及FLOT方案。而對于dMMR胃癌患者圍手術期免疫治療是未來的發(fā)展趨勢。因此在2025 NCCN（V2）版指南[3]也強調，圍手術期化療是可手術局部晚期胃癌（cT2或更高、任何N）的標準方案，首選FLOT方案；而對于dMMR/MSI-H者，則推薦圍手術期免疫治療。

然而，盡管圍手術期化療方案已經顯著改善了病理緩解率與總體生存，但術后仍有較高比例的患者發(fā)生遠處轉移、局部復發(fā)。因此，探索新的聯(lián)合治療策略成為提升療效的關鍵方向。近年來，免疫治療在胃癌領域取得突破性進展。多項臨床研究證實，免疫檢查點抑制劑（ICI），特別是PD-1/PD-L1抑制劑，在晚期胃癌中展現(xiàn)出顯著的療效和持久的生存獲益。隨著免疫治療不斷前移，其在圍手術期階段的潛在應用逐漸受到學界的廣泛關注。然而，目前免疫治療在圍手術期的應用尚處于探索階段，其臨床價值仍需更多高質量研究證據(jù)加以驗證，尚未形成廣泛共識。正因如此，如何在新輔助及輔助治療階段合理整合化療與免疫治療，以進一步降低術后復發(fā)率、延長患者生存，成為當前胃癌領域研究與臨床實踐的重點方向之一。

打破OS瓶頸，重塑格局：MATTERHORN研究為圍術期免疫聯(lián)合療法再添助力

MATTERHORN研究是一項全球多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床研究，旨在評估度伐利尤單抗聯(lián)合FLOT方案（5-FU、亞葉酸、奧沙利鉑、多西他賽）在局部晚期可切除胃癌和胃食管交界處癌（GC/GEJC）患者中的有效性和安全性。

陳凜教授表示，在2025年ASCO大會上MATTERHORN研究公布了主要終點EFS結果[4]。研究顯示，與安慰劑+FLOT組相比，度伐利尤單抗聯(lián)合FLOT組可顯著改善EFS。度伐利尤單抗聯(lián)合FLOT組的中位EFS尚未達到，而對照組為32.8個月（HR=0.71，P＜0.001）；24個月EFS率分別為67%和59%。這一顯著獲益在所有預設亞組中均保持一致，初步證實了圍手術期免疫聯(lián)合化療在可切除胃/胃食管結合部腺癌中的潛在價值。而在今年ESMO大會上，該研究進一步公布了最終OS數(shù)據(jù)。與安慰劑+FLOT組相比，度伐利尤單抗聯(lián)合FLOT組顯示出統(tǒng)計學顯著的OS改善（HR 0.78；95%CI 0.63–0.96；P=0.021），且無論PD-L1表達狀態(tài)如何，均觀察到一致的生存獲益。這一結果提示，圍手術期免疫聯(lián)合化療的療效可能避開PD-L1表達水平限制，從而簡化臨床決策流程，減少因檢測方法差異、樣本質量或腫瘤異質性帶來的誤判，最大程度地提升治療可及性與公平性。當然，對此結果仍應保持審慎的樂觀。MATTERHORN研究采用TAP體系評估PD-L1，而其他檢測方法（如CPS、TPS）在技術路徑與評分閾值上亦存在差異。因此，今后在更多的前瞻性研究中我們可能要進一步驗證不同PD-L1檢測體系在圍手術期化療+免疫治療中的預測價值，同時結合其他生物標志物（如MSI狀態(tài)、EB病毒感染的情況等），來構建一個更精準、更全面的免疫治療患者篩選體系。

圖1 OS數(shù)據(jù)

這一最終OS結果的公布具有里程碑式的意義。該研究不僅驗證了免疫治療在圍手術期可切除胃癌中的生存獲益，更首次在Ⅲ期研究中確證：在標準化療（FLOT）基礎上聯(lián)合免疫檢查點抑制劑，能夠顯著延長患者的總生存。這一發(fā)現(xiàn)打破了以往該領域“僅有EFS或pCR改善、但OS證據(jù)不足”的瓶頸，為“化療+免疫”的圍手術期治療模式提供了最高等級的循證依據(jù)，極大增強了臨床醫(yī)生采用該方案的信心。

此外，MATTERHORN研究還對病理反應深度及淋巴結狀態(tài)與EFS的關聯(lián)進行了深入分析。研究顯示，度伐利尤單抗聯(lián)合FLOT組的ypN陰性率（58.2%）顯著高于安慰劑+FLOT組（44.8%）（比值比1.72；95% CI 1.30–2.27）。更為重要的是，無論病理緩解程度如何，度伐利尤單抗聯(lián)合FLOT組的EFS均優(yōu)于對照組，且EFS獲益不受術后淋巴結轉移狀態(tài)（ypN?或ypN?）影響。長期以來，圍手術期治療的療效主要依賴病理學指標評估—如病理完全緩解（pCR）、主要病理緩解（MPR）以及術后淋巴結狀態(tài)。而MATTERHORN研究提示，病理反應、淋巴結狀態(tài)可能并不能完全反映出遠期的生存獲益。從機制層面來看，免疫治療可能通過更深層次的免疫微環(huán)境重塑機制——例如解除免疫抑制、增強抗原特異性T細胞反應、建立長期免疫記憶與持續(xù)監(jiān)視等，從而發(fā)揮系統(tǒng)性作用。這種免疫重編程能夠在術后持續(xù)清除微小殘留病灶，即使病理反應未達完全緩解，仍可轉化為長期的EFS和OS獲益。從臨床實踐角度，這提醒我們即使短期影像或病理評估結果不理想，患者仍可能從免疫治療中獲得長期生存收益，從而為臨床醫(yī)生提供了新的判斷線索，也增強了術后患者管理與隨訪中的信心。

圖2 EFS關聯(lián)分析

破局立新：MATTERHORN研究助力胃癌圍術期治療進入“免疫+”時代

陳凜教授指出，MATTERHORN研究釋放出的積極信號令人鼓舞。該研究在FLOT方案基礎上聯(lián)合免疫治療——度伐利尤單抗，為可切除胃癌患者提供了一種全新的治療策略。這一方案不僅能夠長期延緩疾病進展，降低術后復發(fā)及死亡風險，還為臨床醫(yī)生在圍術期治療決策中提供了可靠的循證依據(jù)，從而使術前或術后系統(tǒng)治療更加個體化、精準化。相較于傳統(tǒng)化療方案，聯(lián)合免疫治療的引入不僅拓寬了治療選擇，也標志著胃癌圍術期管理正在逐步向多模態(tài)、精細化方向發(fā)展。

展望未來，應進一步聚焦幾個關鍵方向。首先，需要系統(tǒng)探索并驗證具有預測價值的生物標志物，以便精準識別最可能從免疫聯(lián)合治療中獲益的患者群體，實現(xiàn)真正意義上的個體化治療。其次，持續(xù)優(yōu)化聯(lián)合治療模式，包括給藥時機、劑量設計以及與靶向治療的協(xié)同策略，以最大化療效同時兼顧安全性和耐受性。此外，還需積累長期生存數(shù)據(jù)和真實世界證據(jù)，以補充臨床試驗數(shù)據(jù)的局限，為臨床決策提供更全面、更可靠的支持。這些研究努力不僅有望推動中國胃癌圍術期治療水平的整體提升，也將為實現(xiàn)“健康中國2030”戰(zhàn)略中提高腫瘤五年生存率的目標提供新的科學依據(jù)和實踐路徑。

總而言之，MATTERHORN研究不僅為可切除胃癌的圍術期治療注入了新的活力，也為未來胃癌全程管理模式的優(yōu)化提供了寶貴參考。它不僅代表了當前治療理念的進步，更為胃癌患者帶來了更多獲益機會，同時為臨床實踐和后續(xù)研究指明了方向。通過不斷積累循證數(shù)據(jù)和優(yōu)化治療策略，未來可望實現(xiàn)更加精準、安全和高效的胃癌管理模式，從而提升患者整體生存率和生活質量。

專家簡介

陳凜 教授

北京大學國際醫(yī)院

• 教授，主任醫(yī)師
  

• 解放軍醫(yī)學院、南開大學醫(yī)學院、清華大學醫(yī)學院，博士生導師
  

• 北京大學國際醫(yī)院，北京大學第八臨床醫(yī)學院，腫瘤醫(yī)學中心副主任、大外科主任、普外科部主任、胃腸外科主任、外科教研室主任
  

• 解放軍總醫(yī)院普通外科醫(yī)學部首任主任
  

• 解放軍總醫(yī)院普通外科曾任主任
  

• 全軍普通外科研究所所長
  

• 中國抗癌協(xié)會胃癌專業(yè)委員會主任委員
  

• 中華醫(yī)學會外科學分會常委
  

• 中華醫(yī)學會胃腸外科學組副組長
  

• 中國醫(yī)師協(xié)會外科醫(yī)師分會常委，兼上消化道醫(yī)師委員會主任委員
  

• 北京市醫(yī)學會外科學分會副主任委員
  

• 國家衛(wèi)健委能力建設與繼續(xù)教育專家委員會副主任委員
  

• 中國老年保健協(xié)會消化系統(tǒng)疾病診療分會主任委員
  

• IGCC、ASCO、SAGES member
  

• 中央保健委員會會診專家（第六屆）
  

• 中央軍委保健委員會專家組專家（第三屆）
  

• 中國研究型醫(yī)院學會消化道腫瘤專委會首屆主委
  

• 中國醫(yī)學裝備協(xié)會外科裝備分會副會長

參考文獻：

[1] Tabernero J, Al-Batran SE, Wainberg ZA, et al. Final overall survival and the association of pathological outcomes with event-free survival in MATTERHORN: a randomised, Phase 3 study of durvalumab plus 5-fluorouracil, leucovorin, oxaliplatin and docetaxel in resectable gastric / gastroesophageal junction adenocarcinoma. 2025 ESMO,LBA81.

[2] 《CACA指南（2025版）-胃癌篇》.

[3] NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology （NCCN Guidelines）, Gastric Cancer, Version 2.2025, April 4, 2025.

[4] Yelena Y. Janjigian, et al. Event-free survival (EFS) in MATTERHORN: A randomized, phase 3 study of durvalumab plus 5-fluorouracil, leucovorin, oxaliplatin and docetaxel chemotherapy (FLOT) in resectable gastric/gastroesophageal junction cancer (GC/GEJC). 2025 ASCO. LBA5.

*此文僅用于向醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士提供科學信息，不代表平臺立場。