編者按：近年來，精神疾病新藥研發(fā)迎來突破，不僅為患者帶來了創(chuàng)新療法，也持續(xù)開辟著精神疾病治療的新方向。長(zhǎng)期以來，藥明康德始終支持精神疾病藥物的研發(fā)，依托“一體化、端到端”的CRDMO模式，助力合作伙伴將科學(xué)突破高效轉(zhuǎn)化為創(chuàng)新藥物，以造福病患。

精神分裂癥是一種常見且復(fù)雜的嚴(yán)重精神疾病，根據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，全球約2400萬人受到其影響?；颊叱Ｔ馐芑糜X、妄想、思維混亂和社交退縮等癥狀困擾，不僅日常生活受到嚴(yán)重影響，也給家庭和社會(huì)帶來沉重負(fù)擔(dān)。現(xiàn)有療法雖能部分緩解癥狀，但仍面臨療效不足、耐藥性及代謝副作用等挑戰(zhàn)。

近年來，隨著對(duì)疾病機(jī)制理解的加深，精神分裂癥治療領(lǐng)域迎來重要突破，不僅為患者帶來了數(shù)十年來首款新機(jī)制療法，也開辟了精神疾病治療的新方向。

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故事從一位年輕的患者開始說起。

二十多歲的蒂姆（Tim）在青少年時(shí)期就被確診為精神分裂癥。多年來，他嘗試過多種抗精神病藥物，但療效始終有限，還伴隨著體重增加、過度嗜睡以及難以忍受的靜坐不能等不良反應(yīng)。這讓他逐漸不愿堅(jiān)持服藥。

隨著用藥依從性降低，蒂姆的癥狀日益加重。家人發(fā)現(xiàn)他越來越沉默，常常沉浸在自己的世界里，眼神空洞，時(shí)而情緒失控，行為紊亂。他的生活陷入反復(fù)住院和狀態(tài)失衡的循環(huán)。

轉(zhuǎn)機(jī)出現(xiàn)在2024年，開始使用Cobenfy（xanomeline/trospium）后，短短幾周，蒂姆眼中久違的光彩回來了。醫(yī)生將這一轉(zhuǎn)變形容為“燈泡效應(yīng)”（the light bulb effect）——就像一盞熄滅已久的燈突然被重新點(diǎn)亮，他的個(gè)性與活力再次綻放，也給家人帶來了前所未有的希望。

而這款帶來希望的新藥，背后也走過一段漫長(zhǎng)而曲折的研發(fā)路程。

原本想開發(fā)治療阿爾茨海默病，卻發(fā)現(xiàn)意外療效

上世紀(jì)90年代，諾和諾德和禮來合作在臨床試驗(yàn)中評(píng)估xanomeline——一款M1/M4型毒蕈堿乙酰膽堿受體（mAChR）激動(dòng)劑——用于治療阿爾茨海默?。ˋD）的潛力。其理論基礎(chǔ)是當(dāng)時(shí)盛行的“膽堿能假說”，即通過直接激活M1/M4受體來彌補(bǔ)患者乙酰膽堿的不足，從而改善認(rèn)知。

然而，在2期臨床試驗(yàn)中，這款藥物雖對(duì)記憶力有所改善，卻因刺激外周毒蕈堿受體引發(fā)了包括惡心、嘔吐和過度唾液分泌等不良反應(yīng)。研發(fā)就此擱置。“因?yàn)槲覀冇X得它在AD患者中沒有表現(xiàn)出足夠的安全性和耐受性?！碑?dāng)時(shí)負(fù)責(zé)這一研發(fā)項(xiàng)目的Steve Paul博士回憶道。

不過，作為臨床試驗(yàn)的一部分，研究人員發(fā)現(xiàn)xanomeline在治療與AD相關(guān)的精神病發(fā)作（包括幻覺和妄想）方面表現(xiàn)出顯著的效果?！斑@完全是意外的發(fā)現(xiàn)，”Paul博士表示，“我們沒有想過它會(huì)發(fā)生?！贝私Y(jié)果在1997年發(fā)表。

受此啟發(fā)，研究團(tuán)隊(duì)開展了一項(xiàng)小型臨床試驗(yàn)，并再次觀察到療效。不過不良反應(yīng)仍然是無法逾越的“攔路虎”。該方向的研發(fā)同樣被擱置。

而最終還是讓這款藥物“起死回生”的機(jī)緣，來自一位未接受過正式神經(jīng)科學(xué)或心理學(xué)訓(xùn)練的年輕人。

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從被擱置到重獲新生

2008年，Andrew Miller博士加入PureTech Health。他他在廣泛閱讀文獻(xiàn)和探索的過程中，被精神分裂癥對(duì)患者造成的功能損害所觸動(dòng)，并由此注意到了曾被擱置的xanomeline。

Miller博士與團(tuán)隊(duì)產(chǎn)生了一個(gè)構(gòu)想：如果將xanomeline與一種無法穿過血腦屏障的毒蕈堿受體阻斷劑聯(lián)用，或許能夠保留其在大腦中的抗精神病效力的同時(shí)，有效降低外周不良反應(yīng)。

基于此，他們?cè)谏习俜N毒蕈堿受體阻斷劑分子中，最終選定trospium作為xanomeline的“搭檔。這一組合也就是后來的KarXT療法。為推進(jìn)研發(fā)，PureTech Health成立了Karuna Therapeutics公司，致力于推動(dòng)KarXT的臨床開發(fā)。而當(dāng)年與這一分子頗有淵源的Steve Paul博士在從禮來公司退休后，也在2018年加入Karuna Therapeutics并出任CEO，續(xù)寫了他與這個(gè)分子未完的緣分。

2019年，KarXT在2期臨床試驗(yàn)（EMERGENT-1）中不僅顯著改善了患者的精神分裂癥陽性和陰性癥狀量表（PANSS）總分，還顯示出良好的耐受性，未出現(xiàn)嗜睡或體重增加等常見不良反應(yīng)，因不良事件停藥率與安慰劑組相當(dāng)。

這一成功也迎來了外部的青睞。2023年12月，百時(shí)美施貴寶以140億美元收購(gòu)了Karuna公司。2024年，KarXT獲得FDA批準(zhǔn)（商品名Cobenfy），成為幾十年來FDA批準(zhǔn)的首個(gè)具創(chuàng)新機(jī)制的抗精神病藥物。

回到文章開頭的蒂姆，在接受Cobenfy治療后，他開始主動(dòng)與家人交談，積極參加治療小組，并提出想要嘗試兼職工作。更重要的是，他不再因不良反應(yīng)而拒絕服藥，終于能夠穩(wěn)定地堅(jiān)持治療了。他的醫(yī)生，塔夫茨大學(xué)（Tufts University）神經(jīng)科學(xué)系轉(zhuǎn)化研究主任Michael Halassa博士表示，對(duì)于蒂姆來說，Cobenfy不只是另一款新藥，而是一條生命線。

精神疾病藥物研發(fā)持續(xù)拓展新方向

隨著Cobenfy的成功，毒蕈堿乙酰膽堿受體靶向療法成為神經(jīng)系統(tǒng)疾病的重要研發(fā)方向之一。正如

Nature Reviews Drug Discovery

目前，百時(shí)美施貴寶正通過多項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)，評(píng)估Cobenfy用于治療阿爾茨海默病患者的精神病發(fā)作和激越癥狀的潛力。與此同時(shí)， MapLight Therapeutics研發(fā)的ML-007C-MA（同樣由M1/M4受體激動(dòng)劑與外周作用的mAChR阻斷劑組成）也進(jìn)入了2期臨床開發(fā)階段，用于治療精神分裂癥及阿爾茨海默病相關(guān)精神病發(fā)作。

為進(jìn)一步提升藥物選擇性，研究者也轉(zhuǎn)向別構(gòu)調(diào)節(jié)劑。這類藥物不與乙酰膽堿的活性結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合，而是通過作用于mAChR的別構(gòu)位點(diǎn)來調(diào)節(jié)受體活性。由于不同亞型的別構(gòu)位點(diǎn)結(jié)構(gòu)差異更大，該策略有望帶來選擇性更高的新藥。

在此方向上，Neumora公司的NMRA-861——一款潛在“best-in-class”M4亞型mAChR正向別構(gòu)調(diào)節(jié)劑（PAM）——已進(jìn)入1期臨床階段。艾伯維公司則計(jì)劃在臨床試驗(yàn)中探索M4選擇性PAM emraclidine作為附加療法，與現(xiàn)有療法聯(lián)用治療神經(jīng)精神疾病的效果。

此外，對(duì)mAChR結(jié)構(gòu)的深入解析，也推動(dòng)了基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)。Nxera Pharma與Neurocrine Biosciences合作開發(fā)了一系列高選擇性的mAChR激動(dòng)劑。用于治療精神分裂癥的direclidine（M4亞型選擇性激動(dòng)劑）目前處于3期臨床試驗(yàn)階段；還有多款M1/M4激動(dòng)劑在1期臨床階段。

應(yīng)對(duì)精神疾病挑戰(zhàn)，加速創(chuàng)新療法研發(fā)進(jìn)程

精神分裂癥是嚴(yán)重精神疾病的類型之一。在更廣泛的精神疾病領(lǐng)域，疾病負(fù)擔(dān)也在持續(xù)增加?！读~刀》2025年10月剛剛發(fā)布的《全球疾病負(fù)擔(dān)報(bào)告》指出，精神疾病的負(fù)擔(dān)持續(xù)激增，抑郁癥和焦慮癥、阿爾茨海默病等精神和神經(jīng)系統(tǒng)疾病正在迅速增加，尤其是焦慮癥和抑郁癥，分別導(dǎo)致死亡和殘疾增加了63%和26%。

為應(yīng)對(duì)疾病挑戰(zhàn)，新藥研發(fā)的腳步始終在探索中前行，創(chuàng)新生態(tài)圈持續(xù)以合作精神推進(jìn)創(chuàng)新療法的開發(fā)，旨在為患者帶來更多希望。

作為全球醫(yī)藥創(chuàng)新的賦能者，藥明康德長(zhǎng)期以來憑借獨(dú)特的“一體化、端到端”CRDMO平臺(tái)，持續(xù)支持合作伙伴在精神疾病領(lǐng)域的創(chuàng)新探索。公司致力于在從藥物研究（R）、開發(fā)（D）到商業(yè)化生產(chǎn)（M）的全周期中提供高質(zhì)量服務(wù)，助力合作伙伴推進(jìn)各類創(chuàng)新精神疾病療法的加速落地，讓科學(xué)成果更快惠及患者。

在此，我們向所有投身精神疾病研究的科學(xué)家、勇敢面對(duì)疾病的患者以及每一位推動(dòng)治療進(jìn)步的參與者致敬。正是這些不懈努力，讓希望之光照進(jìn)現(xiàn)實(shí)。未來，藥明康德將繼續(xù)依托CRDMO賦能平臺(tái)優(yōu)勢(shì)，與全球伙伴攜手，加速更多創(chuàng)新療法問世，為人類精神健康貢獻(xiàn)力量。

免責(zé)聲明：本文僅作信息交流之目的，文中觀點(diǎn)不代表藥明康德立場(chǎng)，亦不代表藥明康德支持或反對(duì)文中觀點(diǎn)。本文也不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導(dǎo)，請(qǐng)前往正規(guī)醫(yī)院就診。

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