巴塞爾大學團隊在《自然通訊》上發(fā)了篇研究，直接給現(xiàn)在的藥物設(shè)計AI潑了盆冷水。

這些號稱能革新新藥開發(fā)的程序，根本沒搞懂蛋白質(zhì)和小分子怎么結(jié)合，說白了就是靠死記硬背訓練數(shù)據(jù)里的模式過日子。

我之前看AlphaFold、RosettaFold拿2024年諾貝爾化學獎時，還覺得這AI真是牛到不行，以后新藥開發(fā)肯定能省不少事。

但后來發(fā)現(xiàn)，這研究一出來，感覺像戳破了個漂亮泡泡這些諾獎模型也就對已知的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)拿手，碰到全新的靶點，立馬就“歇菜”了。

研究人員做了個挺狠的實驗，他們把蛋白質(zhì)結(jié)合位點改了。

要么讓電荷分布全變，要么直接把結(jié)合通道堵上。

按說這么改，小分子藥物根本沒法結(jié)合了吧？結(jié)果AI不這么想，還是預測出和原來一樣的復合物結(jié)構(gòu)，就像沒看見這些修改似的。

后來他們又改了小分子藥物的關(guān)鍵化學基團，讓它物理上就沒法結(jié)合，AI照樣“睜眼說瞎話”，預測出不可能的結(jié)合模式。

這就像學生考試只會背題，換個題型就懵了，AI現(xiàn)在就處在這個階段，根本沒理解背后的邏輯。

巴塞爾大學的利爾教授也說了，AI碰到和訓練數(shù)據(jù)不一樣的蛋白質(zhì)，立馬就失效，可偏偏新藥開發(fā)最需要的就是攻克這些全新靶點。

諾獎AI遇新靶點就“歇菜”，藥企踩坑不是少數(shù)

聊完AI的核心問題，就得說說這事兒對藥企的影響了。

現(xiàn)在搞創(chuàng)新藥，大家都盯著全新的蛋白質(zhì)靶點，比如治癌癥、神經(jīng)退行性疾病的那些。

可這些靶點偏偏和現(xiàn)有數(shù)據(jù)庫里的結(jié)構(gòu)差得遠，正好撞在AI的短板上。

有個事兒挺典型，2023年有家跨國藥企，靠AI設(shè)計了一款肺癌藥。

本來以為能成，結(jié)果到了II期臨床試驗，發(fā)現(xiàn)這藥根本沒效果，直接終止了項目，光損失就超過1.5億美元。

后來查原因，才知道是AI預測的結(jié)構(gòu)有問題，他們又太信AI，沒做足夠的實驗驗證，最后坑了自己。

更麻煩的是，AI這東西還是個“黑箱”，你搞不清它是怎么得出結(jié)論的。

有時候它給出的蛋白質(zhì)-藥物復合物結(jié)構(gòu)，看著挺合理，可背后可能全是錯誤的物理假設(shè)。

碰到全新靶點，連個參考標準都沒有，你根本沒法判斷AI說得對不對。

如此看來，藥企要是光靠AI做決策，風險確實太大了。

我倒覺得，不是說AI不能用，而是不能迷信。

很多時候，研發(fā)團隊可能覺得有了AI就能省步驟，跳過一些實驗驗證，可恰恰是這些步驟，能幫他們避開大坑。

畢竟新藥開發(fā)不是小事，花的錢、耗的時間都不少，一步錯可能就滿盤皆輸。

想救藥物AI？得讓它懂“物理”，不是光記數(shù)據(jù)

既然AI有這么大的短板，那有沒有解決辦法呢？利爾教授提了個思路，挺靠譜的把物理化學定律直接嵌到AI模型里，讓它基于真實的分子相互作用原理去預測，而不是光靠記數(shù)據(jù)。

這種思路叫“物理信息神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)”，之前在流體力學、材料科學里已經(jīng)試過了，效果不錯。

放到藥物設(shè)計里，就是讓AI考慮靜電相互作用、氫鍵這些實際影響結(jié)合的因素，還有蛋白質(zhì)本身的動態(tài)變化。

2024年麻省理工學院搞了個“PhysioDrug-AI”模型，就用了這辦法，在全新抗菌藥物靶點預測上，比傳統(tǒng)AI準了不少，還能說清結(jié)合的原理，這就比之前的“黑箱”強多了。

還有種辦法是搞“混合模型”，把AI的速度和物理模型的準確性結(jié)合起來。

比如用第一性原理計算分子相互作用的底層邏輯，再讓AI處理復雜數(shù)據(jù)、加快計算速度。

斯坦福大學2024年也做過一個，算蛋白質(zhì)和配體的結(jié)合能時，比純物理計算快了100倍，準確率也沒降多少。

不過不管用哪種新模型，有個環(huán)節(jié)絕對不能少實驗驗證。

巴塞爾大學的研究也強調(diào)，不管AI多先進，最后都得用物理化學實驗去驗證，比如X射線晶體衍射、核磁共振這些方法，或者用第一性原理做計算驗證。

本來想覺得AI能完全替代實驗，后來發(fā)現(xiàn)根本不可能，只有形成“AI預測-實驗驗證”的閉環(huán)，才能保證結(jié)果靠譜。

毫無疑問，巴塞爾大學的這項研究，算是給整個行業(yè)提了個醒。

AI在藥物設(shè)計里確實有潛力，但現(xiàn)在的技術(shù)還不夠成熟，沒法完全依賴。

未來要做的，就是讓AI從“死記硬背”變成“理解原理”，再加上嚴格的驗證流程，這樣才能真正幫上創(chuàng)新藥開發(fā)的忙。

畢竟攻克那些復雜疾病，靠的還是扎實的科學，不是花架子技術(shù)。