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生存差異顯著！ALK陽性晚期肺癌患者OS是EGFR突變患者兩倍以上。

隨著肺癌精準(zhǔn)治療的不斷深化，EGFR突變與ALK重排作為非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）中最具代表性的驅(qū)動(dòng)基因，其對應(yīng)的TKI治療已顯著改善患者預(yù)后。然而，在真實(shí)世界臨床實(shí)踐中，這兩種不同驅(qū)動(dòng)基因所引導(dǎo)的治療路徑與最終生存結(jié)局是否存在系統(tǒng)性差異，仍是值得深入探討的課題。近日，在

Oncology Letters

研究背景

肺癌是全球癌癥相關(guān)死亡的主要原因，在中國臺灣，每年約有1.6萬新發(fā)肺癌病例，其中超過半數(shù)確診時(shí)已屬晚期。EGFR突變與ALK重排是NSCLC中兩大重要的驅(qū)動(dòng)基因變異，在亞洲人群、非吸煙者及肺腺癌患者中尤為常見。針對這兩類靶點(diǎn)的酪氨酸激酶抑制劑，因其毒性較低、腫瘤緩解率更高及無進(jìn)展生存期更長，已取代化療成為標(biāo)準(zhǔn)一線治療。

盡管已有諸多臨床試驗(yàn)證實(shí)了TKI在對應(yīng)驅(qū)動(dòng)基因患者中的卓越療效，但大多數(shù)研究聚焦于單一基因變異群體內(nèi)的治療比較，而不同驅(qū)動(dòng)基因之間對患者自然病程、轉(zhuǎn)移特征及總體生存影響的直接對比研究相對匱乏，且往往未納入奧希替尼、洛拉替尼等新一代TKI的治療數(shù)據(jù)。因此，本研究通過回顧性分析超過600例患者的臨床數(shù)據(jù)，旨在深入探討不同驅(qū)動(dòng)基因狀態(tài)對晚期NSCLC患者臨床結(jié)局的塑造作用。

研究方法

本研究納入了2011年8月至2021年1月期間在彰化基督教醫(yī)院確診的628例IIIB-IV期非鱗NSCLC患者。所有患者均接受過系統(tǒng)治療且治療時(shí)間超過30天，并具備完整的EGFR及ALK基因狀態(tài)檢測記錄。EGFR突變通過實(shí)時(shí)熒光定量PCR技術(shù)檢測，ALK重排則通過免疫組織化學(xué)法進(jìn)行判定。研究根據(jù)基因狀態(tài)將患者分為三組：EGFR突變組、ALK重排組以及野生型組，系統(tǒng)收集并分析了其臨床病理特征、轉(zhuǎn)移模式、治療方案及生存數(shù)據(jù)。

研究結(jié)果

患者基線特征與轉(zhuǎn)移模式

在全部628例患者中，EGFR突變檢出率為71.02%，ALK重排為5.73%，野生型占23.25%。與野生型組相比，EGFR與ALK突變患者更多為女性、非吸煙或輕度吸煙者，且慢性阻塞性肺疾病合并率較低。值得注意的是，EGFR突變患者發(fā)生肺內(nèi)轉(zhuǎn)移、胸膜轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移及腦轉(zhuǎn)移的比例均顯著高于野生型組及ALK重排組。此外，EGFR突變組出現(xiàn)兩個(gè)及以上肺外轉(zhuǎn)移部位的患者比例也最高，提示其更具侵襲性的轉(zhuǎn)移傾向。

治療方案分析

• TKI是EGFR與ALK突變患者的主要治療手段。在EGFR突變組中，吉非替尼是使用最廣泛的一線TKI；而在ALK重排組中，克唑替尼則應(yīng)用最多。

• 值得注意的是，研究期間新一代TKI如奧希替尼在EGFR突變組、洛拉替尼在ALK重排組中的使用比例仍相對較低，這在一定程度上反映了真實(shí)世界中藥物的可及性與醫(yī)保政策對治療選擇的影響。

生存分析結(jié)果

• 生存分析揭示了不同驅(qū)動(dòng)基因狀態(tài)的顯著預(yù)后差異。ALK重排患者的中位總生存期（OS）長達(dá)51.60個(gè)月，顯著優(yōu)于EGFR突變組的24.03個(gè)月以及野生型組的19.63個(gè)月。

• 在多因素Cox回歸分析中，驅(qū)動(dòng)基因狀態(tài)被確認(rèn)為獨(dú)立預(yù)后因素，其中ALK重排的風(fēng)險(xiǎn)比最低，預(yù)示著最佳的生存結(jié)局。

• 這一生存優(yōu)勢在僅納入IV期患者或伴有腦轉(zhuǎn)移患者的亞組分析中依然保持一致趨勢。此外，更低的吸煙包年數(shù)、更年輕的年齡、更好的體能狀態(tài)、無胸膜轉(zhuǎn)移以及更少的肺外轉(zhuǎn)移部位也被確定為延長OS的關(guān)鍵有利因素。

討論與臨床意義

本研究通過大樣本真實(shí)世界數(shù)據(jù)，清晰地描繪了不同驅(qū)動(dòng)基因在晚期非鱗NSCLC中的異質(zhì)性影響。ALK重排患者展現(xiàn)出卓越的長期生存，其超過50個(gè)月的中位OS，即便在伴有腦轉(zhuǎn)移的亞組中也優(yōu)于EGFR突變患者，這深刻反映了ALK通路抑制劑的持續(xù)療效以及后續(xù)治療方案的豐富性。

從疾病生物學(xué)行為角度看，EGFR突變患者表現(xiàn)出更高的多器官轉(zhuǎn)移傾向，尤其是在肺部和中樞神經(jīng)系統(tǒng)，這提示該類患者可能需要更積極的全身治療與中樞神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)防策略。而ALK重排腫瘤雖轉(zhuǎn)移負(fù)荷相對較低，但其對TKI治療的高度敏感性與持續(xù)的疾病控制能力，共同促成了其優(yōu)異的生存結(jié)局。

在治療層面，盡管本研究納入的患者中新一代TKI的使用尚不普遍，但ALK重排患者依然展現(xiàn)出顯著的生存優(yōu)勢。這背后可能源于幾方面因素：首先，ALK陽性腫瘤對培美曲塞為基礎(chǔ)的化療方案也具有較高的敏感性，為后線治療提供了有效選擇；其次，相較于EGFR通路，ALK通路的耐藥機(jī)制可能更具“靶向性”，使得序貫使用不同代際的ALK TKI仍能持續(xù)獲益。相比之下，EGFR突變患者盡管一線TKI療效顯著，但后線治療選擇相對有限，且更高的轉(zhuǎn)移負(fù)荷也可能在一定程度上削弱其總體生存獲益。

本研究結(jié)果對臨床實(shí)踐具有重要啟示。首先，它強(qiáng)化了精準(zhǔn)檢測驅(qū)動(dòng)基因在晚期NSCLC診療中的基石地位。其次，對于ALK陽性患者，應(yīng)充分利用其預(yù)后良好的特點(diǎn)，制定著眼于長遠(yuǎn)的全程管理策略，并優(yōu)先選擇具有高血腦屏障穿透率的TKI以最大限度控制顱內(nèi)病變。對于EGFR突變患者，則需關(guān)注其高轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的特性，加強(qiáng)基線及治療過程中的轉(zhuǎn)移灶篩查，并積極探索聯(lián)合治療模式以克服耐藥、延長生存。

研究局限性與展望

本研究作為單中心回顧性分析，存在一定的局限性。首先，ALK重排組樣本量相對較小，可能影響部分亞組分析的統(tǒng)計(jì)效力。其次，基因檢測主要依賴PCR與IHC，而非下一代測序，因此未能納入其他共存突變對預(yù)后的潛在影響。此外，中國臺灣醫(yī)保政策對特定TKI藥物使用的限制，也可能導(dǎo)致治療模式與當(dāng)前國際標(biāo)準(zhǔn)存在差異，從而影響生存結(jié)果的普適性。

未來研究應(yīng)致力于在更廣泛的人群中，結(jié)合包括NGS在內(nèi)的全面分子分型，進(jìn)一步驗(yàn)證不同驅(qū)動(dòng)基因的預(yù)后價(jià)值。同時(shí)，探索EGFR與ALK通路抑制劑的優(yōu)化序貫策略、耐藥后治療選擇以及基于分子特征的個(gè)體化治療決策，將是提升晚期NSCLC患者長期生存的關(guān)鍵方向。

結(jié)論

本研究通過系統(tǒng)分析628例中國臺灣晚期非鱗NSCLC患者的真實(shí)世界數(shù)據(jù)，證實(shí)了不同驅(qū)動(dòng)基因?qū)εR床結(jié)局的深刻影響。ALK重排患者展現(xiàn)出顯著優(yōu)于EGFR突變及野生型患者的OS，凸顯其獨(dú)特的生物學(xué)行為與治療反應(yīng)性。驅(qū)動(dòng)基因狀態(tài)、吸煙負(fù)荷、年齡、體能狀態(tài)、胸膜轉(zhuǎn)移及肺外轉(zhuǎn)移數(shù)目被確定為關(guān)鍵預(yù)后因素。這些發(fā)現(xiàn)不僅深化了我們對肺癌異質(zhì)性的理解，也為基于驅(qū)動(dòng)基因的個(gè)體化預(yù)后判斷與治療策略優(yōu)化提供了重要依據(jù)。

參考文獻(xiàn)：

[1] Lin CW, et al. Diverse clinical outcomes for the EGFR-mutated and ALK-rearranged advanced non-squamous non-small cell lung cancer. Oncol Lett. 2025;29:125.

*此文僅用于向醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士提供科學(xué)信息，不代表平臺立場。