撰文丨易

動脈粥樣硬化性心血管疾病是全球范圍內(nèi)的主要健康負擔。長期以來，其治療范式主要建立在“脂質(zhì)假說”之上，以他汀類藥物為代表的降脂療法已成為基石。然而，臨床實踐表明，即便在強化降脂后，許多患者仍面臨顯著的“殘余炎癥風險”，這揭示了動脈粥樣硬化作為一種慢性炎癥性疾病的本質(zhì)，并驅(qū)動了抗炎策略的探索。

在動脈粥樣硬化的復雜免疫炎癥網(wǎng)絡(luò)中，適應(yīng)性免疫應(yīng)答，特別是T細胞介導的免疫反應(yīng)，發(fā)揮著核心作用。浸潤在斑塊中的T細胞具有高度異質(zhì)性，其中，一群表達免疫檢查點分子PD-1的T細胞近年來備受關(guān)注。PD-1是T細胞功能的關(guān)鍵負調(diào)控因子，在癌癥和慢性感染環(huán)境中，持續(xù)抗原刺激會導致T細胞“耗竭”，其特征便是PD-1的高表達和效應(yīng)功能的喪失。針對PD-1的免疫檢查點抑制劑通過阻斷該信號通路，能重振T細胞的抗腫瘤能力，已成為腫瘤治療領(lǐng)域的里程碑。然而，這一成功療法也帶來了新的 科學問題 ：接受抗PD-1治療的癌癥患者，其動脈粥樣硬化性心血管事件的發(fā)生風險如何？這一 問題 突顯了PD-1通路在動脈粥樣硬化這一特定病理環(huán)境中的功能認知存在巨大空白：斑塊內(nèi)的PD-1 + T細胞究竟處于何種功能狀態(tài)？是功能耗竭，還是活化受限？抗PD-1治療究竟是通過解除抑制而“激活”了它們從而加劇炎癥，還是可能存在未知的機制？

近日，瑞典隆德大學Daniel Engelbertsen和Megan Mulholland在Nature Cardiovascular Research期刊發(fā)表題為Progenitor exhausted PD-1+T cells are cellular targets of immune checkpoint inhibition in atherosclerosis的研究論文，揭示動脈粥樣硬化斑塊中具有祖細胞衰竭表型（PD-1 int ）的T細胞是免疫檢查點抑制劑（如抗PD-1療法）的關(guān)鍵細胞靶點；當PD-1信號被抑制后，這些細胞被激活、增殖并分化為更具炎癥性的PD-1highT細胞，導致斑塊內(nèi)IFNγ產(chǎn)生增加、T細胞聚集和中性粒細胞浸潤，從而加劇動脈粥樣硬化炎癥，這解釋了接受此類抗癌治療的患者心血管風險升高的機制。

首先在小鼠模型中，動脈粥樣硬化斑塊內(nèi)產(chǎn)生IFNγ的T細胞絕大多數(shù)表達PD-1，并且其主要表現(xiàn)為“祖細胞衰竭”表型（PD-1 int Slamf6 + Tim3 ? ），這些細胞不僅沒有功能耗竭，反而保持了多功能性（能同時產(chǎn)生IFNγ、TNF和IL-2）和增殖能力，并且顯示出近期TCR激活的跡象。至關(guān)重要的是，使用抗PD-1抗體治療后，斑塊的免疫微環(huán)境發(fā)生了劇烈變化：斑塊內(nèi)T細胞（尤其是CD8 + T細胞）大量積聚，并且其表型從PD-1 int 向PD-1 high 和Tim3 + 的“終末衰竭”表型轉(zhuǎn)變；同時，IFNγ的產(chǎn)生顯著增加，并伴隨中性粒細胞在斑塊中的募集以及T細胞聚集灶的形成。通過抗體預(yù)清除實驗，研究發(fā)現(xiàn)，在PD-1阻斷前清除PD-1highT細胞，并不能阻止后續(xù)抗PD-1治療引發(fā)的T細胞在斑塊內(nèi)積聚，這強烈提示PD-1int祖細胞衰竭T細胞才是PD-1抑制劑作用的細胞靶點，它們在被“解抑制”后增殖、分化為PD-1high細胞并驅(qū)動炎癥。最后，在人類隊列研究中，循環(huán)系統(tǒng)中的PD-1+T細胞（尤其是CD8 + T細胞）比例與冠狀動脈粥樣硬化的存在顯著正相關(guān)，并且這些人的PD-1 + T細胞在體外經(jīng)TCR依賴性或非依賴性（細胞因子）途徑刺激后，都表現(xiàn)出更強的IFNγ產(chǎn)生能力。這些結(jié)果共同表明，產(chǎn)生IFNγ的PD-1 + T細胞，特別是具有祖細胞衰竭表型的亞群，是連接PD-1抑制劑治療與動脈粥樣硬化心血管風險增加的一個關(guān)鍵免疫細胞群體。

值得關(guān)注的是，2024年3月份，浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院王建安團隊在Cell Research期刊發(fā)表題為Targeting pro-inflammatory T cells as a novel therapeutic approach to potentially resolve atherosclerosis in humans的研究論文，揭示了抗PD-1抗體可通過一種不依賴于阻斷PD-1通路、而是依賴于FcγR的“反向激動”機制，抑制動脈粥樣硬化斑塊內(nèi)的促炎T細胞，為治療該疾病提供了全新的免疫治療策略。

臨床隊列分析表明，接受抗PD-1治療的腫瘤患者，其動脈粥樣硬化斑塊面積顯著減小，而僅接受化療的患者斑塊面積則有所增加，提示抗PD-1治療對動脈粥樣硬化有直接的改善作用。機制研究方面，單細胞多組學分析首次在人類動脈粥樣硬化斑塊中清晰刻畫了一群獨特的PD-1 + T細胞。與腫瘤中功能耗竭的T細胞不同，這群細胞高表達共刺激分子和激活標志物，并能分泌大量白細胞介素-2和干擾素-γ等促炎細胞因子，表明它們處于激活的促炎狀態(tài)，而非功能失能。研究進一步發(fā)現(xiàn)，人類動脈粥樣硬化斑塊微環(huán)境中幾乎不表達PD-1的天然配體（PD-L1/PD-L2），這解釋了為何斑塊內(nèi)的PD-1 + T細胞未被抑制而保持活化。最關(guān)鍵的機制揭示是，研究提出了抗PD-1抗體在動脈粥樣硬化環(huán)境中發(fā)揮作用的“反向激動劑”模式：抗體通過其Fc段被斑塊內(nèi)髓系細胞表面的Fcγ受體捕獲，其Fab段再與T細胞上的PD-1結(jié)合，從而在缺乏天然配體的環(huán)境下，意外地“模擬”了PD-1配體的功能，啟動了PD-1的抑制性信號，進而抑制了T細胞的活化。這一機制得到了功能性實驗的支持，并最終被前瞻性臨床隊列所證實：只有具有FcγR結(jié)合能力的抗PD-1抗體能有效縮小斑塊，而不具備該能力的抗體則無此效果。綜上所述，本研究不僅揭示了動脈粥樣硬化斑塊中PD-1+T細胞的特異性促炎表型，還闡明了一種全新的、依賴于FcγR的抗體作用機制，為開發(fā)以T細胞為靶點、精準化解動脈粥樣硬化殘余炎癥風險的免疫療法提供了堅實的理論和實驗依據(jù)。

綜上所述，這兩項研究構(gòu)成了一個看似矛盾卻極具啟發(fā)性的科學對話。其對立結(jié)論的核心在于對抗體作用機制的不同闡釋：一是傳統(tǒng)的“阻斷激活”作用，另一是新穎的“反向激動”作用。這種差異很可能源于疾病微環(huán)境的特異性——腫瘤組織高表達PD-L1，而動脈粥樣硬化斑塊則可能低表達，導致同一種抗體產(chǎn)生了相反的生物學效應(yīng)。隆德大學的研究從患者安全出發(fā)，警示了抗癌免疫療法可能帶來的心血管風險，強調(diào)了對此類副作用進行監(jiān)測和機制研究的重要性。而浙大二院的研究則從治療創(chuàng)新入手，開創(chuàng)性地提出通過精確設(shè)計抗體，有可能將抗PD-1療法轉(zhuǎn)化為靶向動脈粥樣硬化“殘余炎癥風險”的精準武器。未來研究需要進一步厘清這兩種機制在人體內(nèi)的主導條件和平衡關(guān)系，從而推動更安全、更有效的免疫療法在心血管疾病領(lǐng)域的應(yīng)用。

https://doi.org/10.1038/s44161-025-00713-2

https://doi.org/10.1038/s41422-024-00945-0

制版人： 十一

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