近日，張慧東和吳琳琳教授團(tuán)隊(duì) 合作， 在國際 醫(yī)學(xué) 期刊eBioMedicine發(fā)表了題為：Interactive effects of Bisphenol F exposure and TLR4rs4986790 on unexplainedmiscarriage的原創(chuàng)性實(shí)驗(yàn)研究成果。這項(xiàng)研究不僅揭示了雙酚F（ BPF ）暴露是引發(fā)不明病因流產(chǎn)的新環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)因素，還揭示了環(huán)境-基因交互作用共同影響流產(chǎn)的發(fā)生，發(fā)現(xiàn)BPF暴露與母體TLR4-A（而不是與 TLR4-G ）基因型相互作用而抑制滋養(yǎng)層細(xì)胞侵襲遷移，最終引發(fā)不明病因流產(chǎn)的發(fā)生。

一直以來，都認(rèn)為是環(huán)境 - 基因交互作用來共同調(diào)控疾病的發(fā)生。對于流產(chǎn)而言，前期一些研究顯示，某些基因的 SNP 位點(diǎn)可能與流產(chǎn)的發(fā)生密切相關(guān)，是流產(chǎn)的易感基因。但是，到目前為止，還沒有任何關(guān)于環(huán)境和基因交互作用共同調(diào)控流產(chǎn)的報(bào)道。

BPF 是雙酚 A 的一種常見替代品，主要應(yīng)用于制造環(huán)氧樹脂和聚碳酸酯塑料，常見于食品罐內(nèi)壁涂層、飲用水管道涂層、牙科密封劑和一些消費(fèi)品的塑料部件中 。 BPF 的廣泛應(yīng)用導(dǎo)致了其在環(huán)境中的高暴露 。 研究結(jié)果表明， BPF 是 日攝入最高的雙酚類似物 之一 。 然而， BPF 暴露是否會引發(fā)流產(chǎn)，以及 是否通過與 基因交互作用 而影響流產(chǎn) ，目前 完全未知 。

在本研究中， 我們對不明原因流產(chǎn)患者和健康對照組中的 BPF 暴露水平和 TLR4 rs4986790 基因型 （ TLR4-A 或 TLR4-G ）進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn) BPF 暴露與 TLR4 基因型存在顯著的交互作用，且這種交互作用 顯著地影響流產(chǎn)的發(fā)生 。 進(jìn)一步發(fā)現(xiàn) ， TLR4-A 比 TLR4-G 更容易與 β2GPI （ β-2 糖蛋白 I ）結(jié)合 ， 從而更顯著地激活下游信號通路而抑制滋養(yǎng)層 細(xì)胞 的 遷移和侵襲。 BPF 暴露 會同時(shí)促進(jìn) TLR4-A 或 TLR4-G 的轉(zhuǎn)錄 ， 并增加細(xì)胞膜中 β2GPI 的 含量。因此， BPF 暴露會導(dǎo)致 TLR4-A 與 β2GPI 的結(jié)合更加緊密，更顯著 地抑制下游 MMP9 和 RAC1 的 蛋白水平，從而 抑制滋養(yǎng)層 細(xì)胞 的 遷移和侵襲。 相反， BPF 暴露 對 TLR4-G 與 β2GPI 的結(jié)合影響較小，表現(xiàn)出較弱的抑制作用 ， 因此對 TLR4-G 基因型的 遷移和侵襲 有較弱的影響 。 因此，以上通過人群隊(duì)列、動物實(shí)驗(yàn)和細(xì)胞實(shí)驗(yàn)，揭示了 BPF 暴露與 TLR4-A （而不是與 TLR4-G ）基因型相互作用而抑制滋養(yǎng)層細(xì)胞侵襲遷移，最終引發(fā) 不明 病 因流產(chǎn)的 發(fā)生。

本研究揭示了 BPF 暴露和 TLR4 rs4986790 基因型之間的相互作用，發(fā)現(xiàn)了這種環(huán)境 - 基因交互作用抑制了滋養(yǎng)層細(xì)胞遷移與侵襲，進(jìn)而引發(fā)不明原因流產(chǎn)。 值得注意的是，控制 BPF 等內(nèi)分泌干擾物的暴露，尤其是在妊娠早期，可能成為 減低不明病因 流產(chǎn)率的一項(xiàng)重要措施。 并且， TLR4 基因 型 可能成為未來個體化治療策略中的一個重要靶點(diǎn)。通過對攜帶特定 TLR4 基因型的女性進(jìn)行基因篩查，可以早期識別高風(fēng)險(xiǎn)群體，為臨床提供精準(zhǔn)的干預(yù)措施。

中山大學(xué)附屬第八醫(yī)院的 王曼力 、 黃文欣 和 陳維娜 為本研究的共同第一作者，中大八院張慧東教授 和吳琳琳 教授 為本研究的通訊作者。第一單位為中山大學(xué)附屬第八醫(yī)院。

文章鏈接：https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2025.105968

張慧東，中山大學(xué)研究員，博士生導(dǎo)師。圍繞 “ 環(huán)境和女性生殖健康 ” 主題，長期探索環(huán)境因素引發(fā)不明病因流產(chǎn)的新途徑和新機(jī)制，并探索相應(yīng)的干預(yù)措施。近 3 年在 Nat Commun (2025) 、 Adv Sci (2025a, 2025b, 2025c, 2024) 、 Autophagy (2025, 2024) 、 Cell Res (2024) 等國內(nèi)外雜志上發(fā)表論文 27 篇，并受邀出版英文專著 1 部。團(tuán)隊(duì)招收碩士、博士研究生（含直博、連讀、聯(lián)培），并提供教授前（博后）和博士前（科研助理）培訓(xùn)崗位。

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