許多因輕度至中度抑郁接受抗抑郁藥治療的人，可能無(wú)法從長(zhǎng)期服藥中持續(xù)獲益。隨著時(shí)間的推移，藥物副作用常常會(huì)超過(guò)其益處。

然而，許多人（尤其是女性）服藥時(shí)間遠(yuǎn)超過(guò)臨床指南的建議。因此，醫(yī)生在開(kāi)具抗抑郁藥時(shí)，也需要知道如何安全停藥。

本文將討論停用抗抑郁藥的依據(jù)，并為安全有效的停藥提供指導(dǎo)。

案例： 您的新患者是一位53歲女性，19年前因產(chǎn)后抑郁開(kāi)始服用文拉法辛75mg/天。之前她曾嘗試減至37.5mg/天，但因戒斷癥狀而失敗。她現(xiàn)在決心停藥，請(qǐng)您幫助制定一個(gè)更可能成功的計(jì)劃。

為何停用抗抑郁藥？

許多人在生活壓力期開(kāi)始服藥，但隨時(shí)間推移已適應(yīng)或掌握了非藥物應(yīng)對(duì)技巧。對(duì)于30-50%的服藥者，找不到基于證據(jù)的理由繼續(xù)用藥。若無(wú)迫切的臨床原因，可能就是嘗試停藥的時(shí)機(jī)。

大多數(shù)指南建議針對(duì)一次焦慮或抑郁發(fā)作進(jìn)行6-12個(gè)月的治療，將長(zhǎng)期治療保留給嚴(yán)重和復(fù)發(fā)性病例。然而，大多數(shù)被開(kāi)具抗抑郁藥的人病情輕微。女性尤其容易獲得長(zhǎng)期處方。

例如，一項(xiàng)澳大利亞關(guān)于年輕女性健康（從2012年中至2019年）的縱向研究發(fā)現(xiàn)，在續(xù)開(kāi)了初始處方的女性中（N=4,416，1945年后出生），藥物治療的平均持續(xù)時(shí)間為2.4年。

當(dāng)接受抗抑郁藥治療的患者情況好轉(zhuǎn)時(shí)，將其明確歸因于藥理效應(yīng)是自然的人類心理，但邏輯上是錯(cuò)誤的。大多數(shù)人僅憑時(shí)間推移就會(huì)改善。臨床試驗(yàn)表明，抗抑郁藥與安慰劑的平均差異很小，多數(shù)人不用藥也能好轉(zhuǎn)。

對(duì)許多人來(lái)說(shuō)，抗抑郁藥的不良反應(yīng)超過(guò)了益處。例如，50%的人經(jīng)歷治療中出現(xiàn)的性功能問(wèn)題，包括性喚起、勃起功能障礙和性高潮障礙。情感麻木、認(rèn)知和記憶障礙以及睡眠障礙也很常見(jiàn)。在服用抗抑郁藥的健康志愿者中觀察到類似效應(yīng)的證據(jù)表明，此類不良反應(yīng)并非僅源于精神疾病本身。

是否存在最佳的停藥方法？

很少有隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究如何最好地停用抗抑郁藥。目前澳大利亞至少有2項(xiàng)停藥試驗(yàn)正在進(jìn)行中。幾項(xiàng)隊(duì)列研究比較了傳統(tǒng)的線性遞減和漸進(jìn)的雙曲線遞減。

目前的建議、指南和算法基于臨床醫(yī)生和患者的經(jīng)驗(yàn)——而非實(shí)驗(yàn)結(jié)果。正如人們對(duì)藥物和劑量增加的耐受性不同，他們對(duì)劑量減少的體驗(yàn)也各不相同。在經(jīng)過(guò)數(shù)周或數(shù)月的抗抑郁治療后，許多患者可能需要相對(duì)謹(jǐn)慎的停藥方法。

遞減速度

停用抗抑郁藥的速度越慢，戒斷效應(yīng)或明顯抑郁癥復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)越低。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的元回歸分析發(fā)現(xiàn)，與繼續(xù)藥物治療相比，在6個(gè)月內(nèi)逐漸減少劑量并未增加抑郁癥復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。但在1或2個(gè)月內(nèi)快速減量與復(fù)發(fā)率顯著增加相關(guān)。

元回歸分析的作者強(qiáng)調(diào)，抗抑郁藥戒斷反應(yīng)很容易被誤認(rèn)為是抑郁癥復(fù)發(fā)。

遞減模式

藥物劑量和血藥濃度與其對(duì)大腦受體效應(yīng)之間的關(guān)系被認(rèn)為是雙曲線性的。在接近批準(zhǔn)劑量范圍下限的劑量時(shí)，藥物效應(yīng)急劇上升。但在較高劑量和濃度下，許多藥物效應(yīng)會(huì)達(dá)到平臺(tái)期。

"遞減式減量"被認(rèn)為很重要：隨著每日劑量降低，減少的劑量應(yīng)越來(lái)越?。ɡ纾吭聹p少當(dāng)前劑量的10%）。

許多指南推薦的實(shí)用替代方案包括在幾周內(nèi)逐步減少劑量、"緩慢滑行"法，或用半衰期極長(zhǎng)的SSRI類藥物氟西汀替代相關(guān)的抗抑郁藥。然而，即使其活性代謝產(chǎn)物去甲氟西汀的消除半衰期很長(zhǎng)（平均9天，范圍4-16天）， 也無(wú)法避免約半數(shù)服用氟西汀的人出現(xiàn)戒斷反應(yīng)——在這些人群中，戒斷反應(yīng)可能在停藥后4-6周才出現(xiàn)。

有些人需要非常溫和的方法。在英國(guó)，一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，對(duì)于因抑郁或焦慮服用抗抑郁藥至少9個(gè)月的患者，傳統(tǒng)的逐步遞減法（例如舍曲林 200mg/天，150mg/天，100mg/天，50mg/天，25mg/天，停藥）對(duì)58%的患者不成功。

對(duì)于無(wú)法通過(guò)傳統(tǒng)遞減法停用抗抑郁藥的人，應(yīng)使用更漸進(jìn)的雙曲線遞減法，并輔以專門的劑量"遞減條"。例如，608名主要服用文拉法辛和帕羅西汀的人使用了28天遞減條，在4至20周的時(shí)間內(nèi)以雙曲線方式減少藥物劑量。

為了顯著減少戒斷癥狀，英國(guó)國(guó)家健康與護(hù)理卓越研究所以及許多英國(guó)專業(yè)組織現(xiàn)在推薦采用謹(jǐn)慎的抗抑郁藥遞減方法（包括雙曲線劑量遞減）。

實(shí)踐中的安全有效停藥

通常，服用抗抑郁藥超過(guò)4周的人最好不要突然停藥。一個(gè)避免或最小化戒斷反應(yīng)的實(shí)用方法是進(jìn)行測(cè)試性劑量減少，利用患者的反應(yīng)來(lái)決定后續(xù)步驟。除非有緊急停藥的迫切需要，緩慢遞減是合理的?？梢愿鶕?jù)耐受情況加快速度。

可以根據(jù)使用時(shí)長(zhǎng)、抗抑郁藥類型、既往停藥經(jīng)驗(yàn)和劑量對(duì)患者進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層。僅服用抗抑郁藥數(shù)周的人發(fā)生嚴(yán)重戒斷反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)較低，而長(zhǎng)期服藥數(shù)年的患者風(fēng)險(xiǎn)較高。既往戒斷反應(yīng)史和高劑量也預(yù)示著未來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)。但是，臨床上使用的最小劑量對(duì)胺類轉(zhuǎn)運(yùn)體和大腦受體的影響幾乎與最大劑量一樣大。因此，即使是"低"劑量的抗抑郁藥，在停用時(shí)也常常帶來(lái)相當(dāng)大的戒斷風(fēng)險(xiǎn)。

由于缺乏長(zhǎng)期使用后不同抗抑郁藥之間的直接比較，戒斷風(fēng)險(xiǎn)分類本質(zhì)上是主觀的。

表1：停用抗抑郁藥后的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)

藥物（按字母順序）

出現(xiàn)嚴(yán)重或頻繁戒斷癥狀的風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)

報(bào)告的戒斷癥狀發(fā)生率

度洛西汀

較高

暫無(wú)數(shù)據(jù)

氟伏沙明

較高

暫無(wú)數(shù)據(jù)

左米那普侖

較高

暫無(wú)數(shù)據(jù)

米氮平

較高

暫無(wú)數(shù)據(jù)

帕羅西汀

較高

66% - 100%

文拉法辛/去甲文拉法辛

較高

44%

西酞普蘭/艾司西酞普蘭

中度

27% - 70%

氟西汀

中度

14% - 77%

舍曲林

中度

59% - 60%

沃替西汀

中度

暫無(wú)數(shù)據(jù)

曲唑酮

較低

暫無(wú)數(shù)據(jù)

安非他酮

未知

暫無(wú)數(shù)據(jù)

開(kāi)始減量

• 對(duì)于低風(fēng)險(xiǎn)患者（用藥時(shí)間短，低風(fēng)險(xiǎn)抗抑郁藥），經(jīng)驗(yàn)法則是從減少25%的劑量開(kāi)始。

• 對(duì)于中等風(fēng)險(xiǎn)的患者（用藥數(shù)月，中等風(fēng)險(xiǎn)抗抑郁藥），減少10%可能更合適。

• 對(duì)于高戒斷風(fēng)險(xiǎn)的患者（用藥數(shù)年，高風(fēng)險(xiǎn)抗抑郁藥，既往有明顯停藥問(wèn)題），初始減少5%。

開(kāi)始劑量遞減后，建議臨床監(jiān)測(cè)患者2-4周，以評(píng)估反應(yīng)。在"緩慢滑行"或"雙曲線"遞減中，隨著劑量的降低，每日劑量的毫克減少量變得越來(lái)越小。表2顯示了一個(gè)針對(duì)案例中服用文拉法辛75mg/天長(zhǎng)達(dá)19年的患者的雙曲線遞減方案，該方案將持續(xù)一年以上。

表2：雙曲線劑量遞減示例：文拉法辛75毫克/日

專家建議——在缺乏試驗(yàn)證據(jù)的情況下

低風(fēng)險(xiǎn)患者通?？梢栽?-9個(gè)月內(nèi)停藥，中等風(fēng)險(xiǎn)患者需要9-18個(gè)月。但高風(fēng)險(xiǎn)患者可能需要2年或更長(zhǎng)時(shí)間。短期服藥者可能在2-4周內(nèi)停藥而無(wú)明顯問(wèn)題。

出現(xiàn)困難的戒斷癥狀時(shí)，應(yīng)暫停減量、退回上一劑量水平或減慢減藥速度。極度痛苦時(shí)，可能需要恢復(fù)原劑量。

用其他藥物壓制戒斷癥狀會(huì)帶來(lái)新問(wèn)題，最好將其視為需要減慢減藥速度的信號(hào)。

臨床實(shí)踐要點(diǎn)

1. 解釋過(guò)程：告知患者快速減藥的風(fēng)險(xiǎn)，以及緩慢減量似乎能最小化問(wèn)題。

2. 便利減量：現(xiàn)有片劑/膠囊不適合極慢速減量。"遞減式減量"需要更小劑量。在加拿大，可使用氟西汀口服溶液，或求助復(fù)合藥房制作小劑量劑型（需自費(fèi)）。藥師可指導(dǎo)分割藥片等技術(shù)。

3. 避免隔日服藥：許多抗抑郁藥半衰期短，隔日服藥會(huì)導(dǎo)致血藥濃度大幅波動(dòng)，引發(fā)嚴(yán)重戒斷。氟西汀除外。若出現(xiàn)劑量間戒斷癥狀，可嘗試每日分次服藥。

4. 換用氟西汀證據(jù)不明確：盡管其長(zhǎng)消除半衰期和液體劑型對(duì)于遞減具有明顯優(yōu)勢(shì)，但并非萬(wàn)能藥，且本身也會(huì)引起戒斷（常因延遲發(fā)作被誤診）。直接減?；颊呤煜さ乃幬锟珊?jiǎn)化評(píng)估。

5. 處理停藥所致靜坐不能：恢復(fù)或增加抗抑郁藥劑量可能改善癥狀（尤其在剛出現(xiàn)時(shí)）。靜坐不能通常自行緩解，但若持續(xù)則難以忍受。使用其他藥物抑制效果不一，患者可能對(duì)精神藥物異常敏感。若短期試用無(wú)效，則不應(yīng)繼續(xù)使用。

6. 處理遷延性戒斷：僅影響少數(shù)患者，但若發(fā)生則很難治療。保守方法是等待改善（通常需數(shù)月甚至數(shù)年）。非藥物技術(shù)或有幫助。在停藥數(shù)月后恢復(fù)小劑量可能產(chǎn)生不可預(yù)測(cè)的效果，包括癥狀矛盾性加重。經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)生建議使用極小測(cè)試劑量（如文拉法辛2毫克，西酞普蘭1毫克），根據(jù)反應(yīng)決定后續(xù)步驟。使用其他精神藥物鎮(zhèn)靜或麻木癥狀應(yīng)是最后手段。

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