導讀

近日，華南理工大學張珉課題組通過開發(fā)無過渡金屬參與的電化學合成策略，在室溫條件下利用無隔膜電解池，以鋅板為陽極、鋁板為陰極，由 N-雜芳烴與芳基羧酸衍生物（酯、腈、酰胺等）經(jīng)電還原交叉偶聯(lián)，實現(xiàn)了α-環(huán)己基化環(huán)胺類化合物的直接、高選擇性構建。該合成方法具有操作簡便、室溫反應條件溫和、無需貴金屬催化劑和氫氣、底物與官能團兼容性廣（涵蓋喹啉、苯并喹啉、吲哚、萘啶、喹喔啉、噻吩并吡啶等多種 N-雜芳烴及各類芳基羧酸衍生物）、步驟與原子經(jīng)濟性高、區(qū)域和化學選擇性優(yōu)異等特點。相關研究成果發(fā)表在美國化學會志 J. Am. Chem. Soc. 上。

正文

至今，N-雜芳烴與芳烴之間的交叉偶聯(lián)反應在構建芳基取代的芳香氮雜環(huán)方面已得到了長足發(fā)展（圖1a）。然而，通過N-雜芳烴與芳烴的直接還原交叉偶聯(lián)構建C(sp3)–C(sp3)鍵，仍是合成化學中一個有待探索的“荒島”。這一挑戰(zhàn)主要源于兩方面原因：一方面，（雜）芳香體系具有較高的熱力學穩(wěn)定性與反應動力學惰性，難以活化；另一方面，這兩類底物缺乏有效的反應位點，使得偶聯(lián)過程的區(qū)域選擇性難以控制（圖1b）。值得關注的是，這一研究方向與“逃離平面化學”的理念相契合。該理念旨在將平面（雜）芳烴（如苯、吡啶和喹啉）轉(zhuǎn)化為其飽和類似物，因為提高sp3雜化碳的比例不僅有助于提升候選藥物的臨床成功率，還能賦予材料相較于平面生物電子等排體以新穎性能。因此，克服上述挑戰(zhàn)不僅有望建立全新的反應范式，也將為多個領域的發(fā)展開辟嶄新路徑。以2-環(huán)己基環(huán)胺類化合物為例，其在藥物研發(fā)（如CB1大麻素受體激動劑、σ-1R拮抗劑）、農(nóng)用化學品以及長操作時間功能樹脂固化劑等領域展現(xiàn)出重要的應用價值（圖1c）。

華南理工大學張珉教授團隊近年一直致力于不飽和含氮芳烴（氮雜芳烴和硝基芳烴）還原中間體的定向轉(zhuǎn)化研究（Selected examples：(1) Acc. Chem. Res.,2024, 57, 795；(2) JACS, 2025, 147, 6572; (3) JACS, 2025, 147, jacs.5c16945; (4) ACIE, 2025, 64, e202505060; (5) ACIE, 2025, 64, e202516510; (6) CCS Chem.,2024, 6, 342; (7) JACS, 2024, 146, 31647；(8) JACS, 2024, 146, 11289; (9) JACS, 2023, 145, 17329; (10) JACS,2023, 145, 10967; (11) ACIE, 2023, 62, e202303007; (12) ACIE,2017, 56, 14232; (13) Nat. Commun., 2022, 13, 2393.）。針對上述現(xiàn)狀與挑戰(zhàn)，該團隊提出了一種電化學介導的合成策略，在室溫條件下利用無隔膜電解池，首次實現(xiàn)了N-雜芳烴α-位與芳基羧酸衍生物對位之間的選擇性還原交叉偶聯(lián)（圖1d）。該方法無需過渡金屬催化劑與高壓氫氣，兼具操作簡便、底物適用范圍廣以及優(yōu)異的區(qū)域與化學選擇性等優(yōu)勢，為2-環(huán)己基環(huán)胺類化合物的綠色高效合成提供了全新途徑。相關研究成果以“Selective Electroreductive Cross-Coupling of N-Heteroarenes and Aryl Carboxylic Derivatives”為題發(fā)表于《Journal of the American Chemical Society》，為惰性（雜）芳烴資源的高值化轉(zhuǎn)化及串聯(lián)反應設計奠定了重要基礎。

圖1. C (sp2)-C (sp2) 與 C (sp3)-C (sp3) 鍵構建策略對比及目標分子應用

該研究團隊以2-甲基喹啉（A1）與苯甲酸乙酯（B1）的模型偶聯(lián)反應為基準底物，對反應條件進行了系統(tǒng)優(yōu)化，最終確定最優(yōu)體系為：在未分隔電解池中，以鋅片為陽極、鋁片為陰極，N-甲基吡咯烷酮（NMP）為溶劑，四丁基碘化銨（n-Bu?NI）為電解質(zhì)，于室溫下施加8 mA恒定電流連續(xù)反應10小時。

研究進一步考察了該新合成反應對底物適用性。如圖2所示，多種不同取代模式的喹啉衍生物均能順利參與轉(zhuǎn)化，以38%–78%的分離產(chǎn)率得到相應產(chǎn)物（C1–C25）。甲基、醚基、三氟甲基、氟原子、酯基等一系列官能團均表現(xiàn)出良好的耐受性。值得注意的是，由于能形成更穩(wěn)定的自由基中間體，2-烷基取代喹啉的產(chǎn)率普遍高于2-位無取代的喹啉。此外，苯并喹啉、喹喔啉、萘啶、噻吩并吡啶、吲哚等多種稠環(huán)N-雜芳烴（C26–C31）也能高效參與反應，并均顯示出專一的C2位區(qū)域選擇性，其中產(chǎn)物C31的結構經(jīng)單晶X射線衍射確證。

圖2：底物拓展

在羧酸衍生物底物范圍方面，芳基酯、內(nèi)酯、腈類及酰胺類化合物（C32–C38）均能兼容，以中等至良好的產(chǎn)率生成目標產(chǎn)物。多環(huán)芳烴同樣可作為有效的偶聯(lián)試劑（C39），展現(xiàn)出該方法良好的拓展?jié)摿ΑＶ档弥赋龅氖?，該策略成功實現(xiàn)了4-甲基苯甲酸乙酯與2-甲基喹啉的偶聯(lián)，構建了含有兩個連續(xù)季碳中心的產(chǎn)物（C32；圖2），此類結構單元通過傳統(tǒng)方法通常難以合成，從而凸顯了本方法在合成復雜三維分子骨架方面的獨特價值。

圖3：機理探究及可能的反應機理

該研究團隊通過結合自由基捕獲、氘代標記、循環(huán)伏安測試與DFT理論計算，對該反應的機理進行了系統(tǒng)闡釋，主要過程歸納如下（圖3）：（1） 自由基中間體的驗證：在標準反應體系中加入自由基捕獲劑后，反應被顯著抑制，并成功檢測到相應的自由基捕獲加合物；進一步通過“自由基鐘”實驗，證實反應過程中存在喹啉α-位碳自由基中間體（圖3a）。（2）氫來源的確認：氘代標記實驗結果表明，反應中還原所需的氫原子主要來源于反應體系中的水分子，而非溶劑或電解質(zhì)（圖3b）。（3）電極的作用：研究揭示了未分隔電解池的關鍵作用。鋅陽極作為犧牲劑，其產(chǎn)生的鋅離子對于環(huán)己-1,4-二烯關鍵中間體的生成至關重要；而在分隔電解池中，反應無法得到最終產(chǎn)物，僅停留在偶聯(lián)加合物階段（圖3c）。（4）反應路徑的提出：在陰極還原過程中，經(jīng)鋅離子活化的N-雜芳烴與芳基羧酸衍生物同步被還原，生成兩種不同的自由基物種。二者經(jīng)自由基-自由基交叉偶聯(lián)，形成烯基加合物int-3；該中間體隨后經(jīng)歷一個六電子還原與重排過程，最終轉(zhuǎn)化為目標2-環(huán)己基環(huán)胺產(chǎn)物（圖3d）。

圖4：DFT計算的勢能面

圖5：合成應用拓展

此外，DFT計算從能量角度佐證了上述路徑的合理性，表明反應傾向于優(yōu)先還原中間體int-3分子中1,2-二氫喹啉單元的雙鍵，該過程在熱力學上比先還原環(huán)己1，4-二烯基的雙鍵更為有利（圖4）。

該電化學合成策略在復雜功能分子的后期修飾中展現(xiàn)出良好的應用潛力。如圖5a所示，多種結構復雜的底物，包括雌二醇苯甲酸酯、多種藥物衍生酯以及具有生物活性的N-雜芳烴（C43–C46），均能順利參與反應，證明了該方法對敏感官能團和復雜分子骨架的良好兼容性。此外，所得產(chǎn)物中的環(huán)己基胺骨架可進行多樣化的衍生轉(zhuǎn)化（圖5b），例如：將酯基水解以制備可用于肽合成的非天然氨基酸（C47）；在α-位進行溴化得到可進一步官能團化的溴代產(chǎn)物（C48）；或?qū)Ⅴセ€原為叔醇（C49），亦可與格氏試劑反應生成結構多樣的另一類叔醇衍生物（C50）。這些轉(zhuǎn)化為核心產(chǎn)物提供了豐富的后續(xù)修飾路徑，為其在藥物化學和材料科學中的進一步應用奠定了基礎。

總結

總之，本研究利用鋅陽極與鋁陰極構建的無隔膜電解池，首次在室溫條件下實現(xiàn)了惰性氮雜芳烴與芳烴之間的直接還原交叉偶聯(lián)，成功構建了C(sp3)–C(sp3)鍵，填補了有機合成化學在該領域的重要空白。該方法具有條件溫和、底物適用范圍廣、操作簡便等優(yōu)勢，并使用廉價易得的鋅作為犧牲陽極，無需依賴高壓氫氣或貴金屬催化劑，為合成具有多學科應用潛力的關鍵骨架—2-環(huán)己基環(huán)胺類化合物，提供了一條實用且高效的路徑。值得關注的是，體系中芳基羧酸衍生物可作為高效的環(huán)己基化試劑參與反應。機理研究證實，產(chǎn)物源于兩種在陰極還原生成的不同自由基中間體之間的交叉偶聯(lián)。該研究為傳統(tǒng)方法難以實現(xiàn)的富C(sp3)分子的溫和、高效合成開辟了新前景。進一步地，這種將電化學還原去芳構化與原位自由基轉(zhuǎn)化相融合的策略，不僅為開發(fā)利用儲量豐富但反應惰性的（雜）芳烴資源進行串聯(lián)反應提供了新思路，也有望在藥物合成、有機功能材料及催化等領域中發(fā)揮重要作用。

上述研究工作發(fā)表在Journal of the American Chemical Society。華南理工大學張珉教授為論文通訊作者，課題組2022級博士研究生陳新宇和廣西師范大學王毛銳博士為共同第一作者。華南理工大學江煥峰教授、法國雷恩第一大學Pierre. H. Dixneuf教授對本論文修改提供了指導，Zhang Group團隊的成員們在該課題完成的各個階段提供了諸多的幫助和建議。

作者簡介

張珉，華南理工大學教授、博導、德國洪堡學者、國家四青人才、廣東省自然科學杰出青年基金獲得者。2009年分別獲法國雷恩一大化學與華南理工大學應用化學博士學位（合作培養(yǎng)，雙博士學位）。2011年獲全國百篇優(yōu)秀博士論文提名獎。團隊主要從事綠色有機合成與應用催化方面的研究工作。已在“《Acc. Chem. Res.》、《J. Am. Chem. Soc.》、《Angew. Chem. Int. Ed》、《Nat. Commun.》、《CCS Chem.》、《ACS Catal.》、《Chem. Sci》、《Green. Chem.》等主流國際學術期刊上發(fā)表SCI論文140余篇，多篇論文被評為熱點文章和封面文章。先后主持了國家高層次青年人才計劃、廣東省自然科學杰出青年基金、國家重點研發(fā)計劃子課題、國家自然科學面上基金、省自然科學基金、廣州市科技計劃項目、華南理工大學杰出人才引進計劃、中央高校基本科研業(yè)務費、高水平大學建設專項經(jīng)費、企業(yè)技術開發(fā)橫向項目等20余項項目的研究工作。

文獻詳情：

Xinyu Chen, Maorui Wang, Huanfeng Jiang, Pierre. H. Dixneuf, and Min Zhang*. Selective Electroreductive Cross-Coupling of N-Heteroarenes and Aryl Carboxylic Derivatives. J. Am. Chem. Soc., 2025, https://doi.org/10.1021/jacs.5c16945

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