摘要：呼吸道感染一直是全球公共衛(wèi)生的 “頭號(hào)威脅”，從流感到新冠，再到呼吸道合胞病毒（RSV），每年都給人類健康帶來(lái)巨大挑戰(zhàn)。傳統(tǒng)打針疫苗雖能降低重癥風(fēng)險(xiǎn)，卻難阻止病毒在呼吸道黏膜的初始感染和傳播。而呼吸道黏膜疫苗的出現(xiàn)，徹底改變了這一局面 —— 通過(guò)鼻噴、霧化等無(wú)創(chuàng)方式，在病毒入侵的 “第一道防線”建立免疫屏障，既能誘導(dǎo)局部黏膜免疫，又能激活全身防護(hù)。本文將用通俗的語(yǔ)言，帶你了解黏膜疫苗的工作原理、核心優(yōu)勢(shì)、技術(shù)突破，以及已經(jīng)落地的臨床應(yīng)用，看看這款 “不用打針” 的疫苗如何成為防疫新主力。

一、為啥我們需要黏膜疫苗？傳統(tǒng)疫苗的 “短板” 很明顯

呼吸道疾病有多可怕？數(shù)據(jù)顯示，慢性阻塞性肺疾?。–OPD）、下呼吸道感染等一直是全球主要死因，2019 年導(dǎo)致約 250 萬(wàn)人死亡；新冠疫情更讓我們見識(shí)到呼吸道病原體的威力，截至 2024 年底，全球累計(jì)確診約 7.76 億例，死亡超 700 萬(wàn)例。

接種疫苗是預(yù)防感染最有效的方式，但傳統(tǒng)疫苗大多是肌肉注射，存在明顯 “短板”：

人體呼吸道分上下兩部分，下呼吸道靠血液里的 IgG 抗體保護(hù)，上呼吸道卻依賴黏膜表面的分泌型 IgA（SIgA）抗體；

肌肉注射疫苗只能誘導(dǎo)大量 IgG 抗體，很難刺激黏膜產(chǎn)生足夠的 SIgA，就像 “大門沒(méi)鎖好”，病毒仍能通過(guò)呼吸道黏膜入侵；

而且打針會(huì)讓人緊張不適，尤其對(duì)兒童和老人來(lái)說(shuō)，依從性不高。

這時(shí)候，黏膜疫苗的優(yōu)勢(shì)就凸顯了：它通過(guò)鼻噴、口服、霧化等方式給藥，直接作用于呼吸道黏膜，既能誘導(dǎo) SIgA 抗體形成局部防護(hù)，又能激活全身免疫，還能避免打針的痛苦，特別適合大規(guī)模免疫接種。

二、黏膜疫苗的 “防御邏輯”：在病毒入侵口建 “防火墻”

要理解黏膜疫苗的作用，得先知道我們的呼吸道黏膜是如何 “防守” 的。呼吸道黏膜不只是簡(jiǎn)單的 “皮膚”，而是一套復(fù)雜的 “防御系統(tǒng)”。

1. 呼吸道黏膜的三層防御網(wǎng)

物理與上皮屏障：呼吸道表面覆蓋著一層黏液，里面有黏蛋白、抗菌肽、SIgA 等物質(zhì)，能像 “粘蠅紙” 一樣困住病毒；黏膜上皮細(xì)胞緊密連接，形成物理屏障，還能通過(guò)纖毛擺動(dòng)清除病原體；

先天免疫組件：黏膜里藏著肺泡巨噬細(xì)胞、先天淋巴細(xì)胞（ILC）等 “哨兵”，能快速識(shí)別并攻擊入侵的病毒；

適應(yīng)性免疫與黏膜記憶：一旦病毒突破前兩道防線，黏膜相關(guān)淋巴組織（MALT）會(huì)啟動(dòng) “精準(zhǔn)反擊”，產(chǎn)生 SIgA 抗體和組織駐留記憶 T 細(xì)胞（TRMs），這些細(xì)胞會(huì)長(zhǎng)期駐扎在呼吸道，下次病毒再來(lái)時(shí)能立刻響應(yīng)。

2. 黏膜疫苗的工作流程（圖 1）

黏膜疫苗進(jìn)入呼吸道后，會(huì)模擬病毒入侵的過(guò)程，激活黏膜免疫系統(tǒng)：

疫苗中的抗原被黏膜中的樹突狀細(xì)胞識(shí)別并處理；

樹突狀細(xì)胞將抗原呈遞給 T 細(xì)胞和 B 細(xì)胞，激活它們并促使其增殖；

B 細(xì)胞分化為漿細(xì)胞，產(chǎn)生大量 SIgA 抗體，通過(guò) “免疫排斥” 機(jī)制阻止病毒黏附呼吸道細(xì)胞；

同時(shí)誘導(dǎo) TRMs 在呼吸道長(zhǎng)期駐扎，形成 “免疫記憶”；

激活的免疫細(xì)胞還會(huì)通過(guò) “共同黏膜免疫系統(tǒng)”，遷移到其他黏膜組織，形成廣泛保護(hù)。

圖1 | 呼吸道黏膜免疫機(jī)制示意圖

簡(jiǎn)單說(shuō)，黏膜疫苗就是在病毒入侵的 “大門口” 建立起 “防火墻”，既不讓病毒進(jìn)門，又留下 “哨兵” 長(zhǎng)期值守，比傳統(tǒng)疫苗的防護(hù)更精準(zhǔn)、更持久。

三、黏膜疫苗的核心優(yōu)勢(shì)與技術(shù)挑戰(zhàn)1. 三大核心優(yōu)勢(shì)，傳統(tǒng)疫苗難替代

雙重免疫保護(hù)：既能誘導(dǎo)呼吸道局部的 SIgA 抗體，又能激活全身的 IgG 抗體和 T 細(xì)胞免疫，防護(hù)更全面；

無(wú)創(chuàng)便捷：鼻噴、霧化等方式不用打針，大人小孩都容易接受，疫苗依從性大幅提升；

阻斷傳播：能直接抑制病毒在呼吸道黏膜的復(fù)制，不僅能保護(hù)接種者，還能減少病毒傳播給他人，特別適合疫情防控。

2. 研發(fā)路上的 “攔路虎”

黏膜疫苗雖好，但研發(fā)難度不小：

黏膜屏障的 “阻礙”：呼吸道黏膜的黏液、纖毛擺動(dòng)會(huì)快速清除疫苗，導(dǎo)致疫苗停留時(shí)間短，吸收效率低；

免疫耐受風(fēng)險(xiǎn)：黏膜系統(tǒng)的特點(diǎn)是 “耐受無(wú)害抗原”（比如食物蛋白），如果疫苗設(shè)計(jì)不當(dāng)，可能誘導(dǎo)免疫耐受而非有效防護(hù)；

安全隱患：鼻噴疫苗靠近中樞神經(jīng)系統(tǒng)，可能引發(fā)鼻腔充血、短暫嗅覺(jué)喪失等局部反應(yīng)，少數(shù)情況下存在神經(jīng)安全風(fēng)險(xiǎn)；

抗原穩(wěn)定性：黏液中的蛋白酶、核酸酶可能破壞疫苗中的抗原，需要特殊遞送系統(tǒng)保護(hù)。

四、突破技術(shù)瓶頸：黏膜疫苗的 “升級(jí)裝備”

為了應(yīng)對(duì)這些挑戰(zhàn)，科學(xué)家們開發(fā)了兩大核心技術(shù)：黏膜佐劑和遞送系統(tǒng)，讓疫苗既能順利到達(dá)目標(biāo)細(xì)胞，又能有效激活免疫反應(yīng)。

1. 黏膜佐劑：給疫苗加 “助推器”（表 1）

佐劑是疫苗的 “好幫手”，能增強(qiáng)抗原的免疫原性，讓免疫系統(tǒng)更快、更強(qiáng)地響應(yīng)。常用的黏膜佐劑有這些：

類毒素佐劑：比如大腸桿菌不耐熱毒素（LT）、霍亂毒素（CT）的衍生物，能增強(qiáng)黏膜通透性，激活局部免疫細(xì)胞，但需經(jīng)過(guò)減毒處理保證安全；

聚合物佐劑：比如殼聚糖，能黏附在黏膜表面，延長(zhǎng)疫苗停留時(shí)間，還能保護(hù)抗原不被降解；

多糖類佐劑：比如 β- 葡聚糖，能激活巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞，促進(jìn) T 細(xì)胞反應(yīng)；

新型佐劑：比如 TLR 激動(dòng)劑、細(xì)菌第二信使（c-di-AMP、c-di-GMP），能精準(zhǔn)激活先天免疫信號(hào)通路，增強(qiáng)免疫反應(yīng)。

表1 常用黏膜疫苗佐劑

2. 遞送系統(tǒng)：給疫苗裝 “保護(hù)罩”（圖 2）

遞送系統(tǒng)的作用是保護(hù)抗原穿過(guò)黏膜屏障，精準(zhǔn)到達(dá)目標(biāo)細(xì)胞，常用的有：

納米顆粒遞送系統(tǒng)：比如納米凝膠、聚合物納米粒、無(wú)機(jī)納米粒（金納米粒、硅納米粒），能包裹抗原，避免被酶降解，還能延長(zhǎng)黏膜停留時(shí)間；

自組裝顆粒：比如鐵蛋白納米粒、SpyCatcher/SpyTag 系統(tǒng)，能有序展示抗原，增強(qiáng)免疫激活；

病毒載體：比如腺病毒、新城疫病毒（NDV），能高效遞送抗原基因，誘導(dǎo)強(qiáng)烈免疫反應(yīng)；

免疫刺激復(fù)合物（ISCOMs）：由抗原、膽固醇、磷脂和皂素組成，能有效激活 CD8+T 細(xì)胞反應(yīng)。

圖 2 | 黏膜疫苗佐劑與遞送系統(tǒng)

五、已落地的黏膜疫苗：流感、新冠、RSV 都能防

經(jīng)過(guò)多年研發(fā)，多款呼吸道黏膜疫苗已經(jīng)獲批上市或進(jìn)入臨床試驗(yàn)，覆蓋流感、新冠、RSV 等主要呼吸道病毒。

1.流感黏膜疫苗

FluMist（鼻噴流感減毒活疫苗）：2003 年獲批，是全球應(yīng)用廣泛的鼻噴流感疫苗，能誘導(dǎo)兩倍于傳統(tǒng)疫苗的 SIgA 抗體，對(duì)兒童的保護(hù)率高達(dá) 90%；

Nasovac-S：印度研發(fā)的三價(jià)鼻噴減毒活疫苗，保護(hù)率近 80%，適合 2 歲以上人群，局部反應(yīng)輕微；

M2SR：采用 “單輪復(fù)制” 技術(shù)的鼻噴疫苗，只能在接種部位復(fù)制一次，安全性高，還能提供跨亞型保護(hù)，對(duì)不同流感毒株都有效。

2.新冠黏膜疫苗

Convidecia Air（霧化新冠疫苗）：全球首款獲批的新冠黏膜疫苗，通過(guò)霧化吸入給藥，作為加強(qiáng)針時(shí)，中和抗體水平比傳統(tǒng)滅活疫苗高 7.8 倍，對(duì)奧密克戎變異株也有良好保護(hù)；

Sputnik V（鼻噴版）：俄羅斯獲批的腺病毒載體鼻噴疫苗，能誘導(dǎo)持久的黏膜 IgA 和 T 細(xì)胞反應(yīng)，完全保護(hù)接種者不發(fā)生重癥；

BBV154：印度獲批的鼻噴新冠疫苗，采用 chimpanzee 腺病毒載體，中和抗體水平優(yōu)于傳統(tǒng)肌肉注射疫苗，安全性良好。

3.RSV 黏膜疫苗

RSVt：賽諾菲研發(fā)的減毒活疫苗，進(jìn)入 III 期臨床試驗(yàn)，在 6-24 個(gè)月嬰兒中耐受性良好，能誘導(dǎo)強(qiáng)烈的中和抗體反應(yīng)；

BLB201：采用副流感病毒 5 型（PIV5）為載體的鼻噴疫苗，I 期臨床試驗(yàn)顯示，能誘導(dǎo) RSV 特異性 IgA 和 T 細(xì)胞反應(yīng)，無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)。

六、未來(lái)展望：黏膜疫苗將成為防疫 “主力軍”

呼吸道黏膜疫苗的發(fā)展，正在改變疫苗研發(fā)的格局。未來(lái)，它還將在這幾個(gè)方向突破：

多病原體聯(lián)合疫苗：一款疫苗同時(shí)預(yù)防流感、新冠、RSV 等多種呼吸道病毒，減少接種次數(shù)；

長(zhǎng)效保護(hù)技術(shù)：通過(guò)優(yōu)化佐劑和遞送系統(tǒng)，延長(zhǎng)黏膜記憶細(xì)胞的存活時(shí)間，讓疫苗保護(hù)期更長(zhǎng)；

個(gè)性化疫苗：根據(jù)不同人群的免疫背景（比如兒童、老人、已接種過(guò)疫苗的人），設(shè)計(jì)針對(duì)性的疫苗策略；

更多疾病覆蓋：除了病毒感染，還將應(yīng)用于細(xì)菌感染（如百日咳）、 mucosal 腫瘤等疾病的預(yù)防和治療。

從打針到鼻噴，黏膜疫苗不僅讓接種更便捷，更在病毒入侵的 “第一道防線” 建立了堅(jiān)固的免疫屏障。隨著技術(shù)的不斷進(jìn)步，相信這款 “無(wú)創(chuàng)、高效、廣譜” 的疫苗，會(huì)成為未來(lái)公共衛(wèi)生防疫的 “主力軍”，守護(hù)我們的呼吸健康。

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