他汀類藥物是控制血脂，降低心血管疾病風險的基礎用藥，很多需要預防心腦血管疾病的朋友，也需要長期服用他汀類藥物，但長期服用他汀，可能導致的肌肉疼痛，乏力等副作用，卻也困擾著很多人。

這種他汀帶來的肌肉不良反應，可能伴隨肌酸激酶升高，并帶來橫紋肌溶解的風險，但還有可能肌酶水平只是輕度升高或不升高，但同樣也會嚴重影響用藥者的依從性和生活質量。

他汀導致肌肉的具體生理機制，一直以來都沒有明確的答案，有研究推測他汀可能干擾了輔酶Q10的合成，影響肌肉細胞的能量代謝導致了肌肉不良反應，但一項新進發(fā)表在Nature Communication（自然通訊）雜志上的一項新研究中，為我們真正揭示了他汀帶來肌肉不良反應的分子層面生理機制。

在這項新研究中，研究團隊利用了最先進的冷凍電鏡成像技術，能夠從接近原子級的分辨率來觀察他汀類藥物對肌肉細胞蛋白質結構的影響，研究發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物會“組團”影響肌肉細胞的鈣離子通道，造成鈣離子泄漏而產生肌毒性。

在我們的骨骼肌細胞中有一個重要的受體，叫做蘭尼堿受體1，這個受體就像一個“閘門”，嚴格控制著骨骼肌細胞內鈣離子的釋放，從而保證了肌肉正常收縮能力。

在正常情況下，在肌肉需要收縮時，蘭尼堿受體會適度“打開”，促進鈣離子外流而加強肌細胞的收縮能力，而肌肉不需要收縮時，這個閘門則會關閉，控制鈣離子的外流。

研究者以阿托伐他汀為研究對象，研究了阿托伐他汀如何在分子層面組團影響蘭尼堿受體，從而產生肌肉不良反應的。

研究發(fā)現(xiàn)，阿托伐他汀對肌肉細胞的影響是三個阿托伐他汀分子共同作用的，研究者將其稱為他汀類藥物三聯(lián)體。

在阿托伐他汀影響肌肉細胞的過程中，會以三個分子一組的方式聚集在蛋白質的一個“口袋”內，然后會先“派出”第一個分子悄悄在鈣離子通道關閉時附著在蘭尼堿受體上，就像在門軸上加上了一個異物，使開門更加簡便。

此后，另外兩個阿托伐他汀分子會“湊過來”形成三聯(lián)體，該結構就像一個鍥子，卡在蘭尼堿受體閘門縫里，使其無法閉合，強行打開肌肉細胞的鈣離子外流通道。

閘門無法閉合，肌細胞內的鈣離子就會產生外流，細胞內的鈣離子平衡被打破，肌肉就會在產生不由自主收縮和紊亂，從而導致肌肉疼痛，乏力等癥狀的出現(xiàn)。

先進的電鏡觀察技術，讓我們從微觀層面發(fā)現(xiàn)了他汀類藥物對肌肉細胞造成的真實影響，這種影響是如此的神奇而精密，真是讓人嘆為觀止。

在這項研究中還發(fā)現(xiàn)，是否能夠形成這種影響肌肉細胞鈣離子通道的他汀類藥物分子三聯(lián)體，與他汀類藥物分子結構密切相關，含有氟苯基結構的他汀，更容易通過與蘭尼堿受體結合，從而造成肌肉細胞鈣離子外流。

結合他汀的這種關鍵結構，研究認為，結構上很有這種氟苯基的他汀，除了阿托伐他汀以外，還有三種他汀，其中西立伐他汀已經因為肌肉嚴重不良反應風險已經退市，目前被應用于臨床的還有氟伐他汀和瑞舒伐他汀。

研究者指出，雖然瑞舒伐他汀屬于親水性的他汀，比親脂性的阿托伐他汀與肌肉細胞的親和力相對更低，但由于在分子層面它也具有相應的形成三聯(lián)體的化學結構，因此，也是一種潛在會肌肉不良反應的常用他汀類藥物，值得特別注意。

相比之下，辛伐他汀和普伐他汀的化學機構中，不存在氟苯基結構，因此從機理上來說，不會通過此次發(fā)現(xiàn)的作用機制對肌肉細胞產生負面影響。

該研究揭示了他汀類藥物引發(fā)肌肉不良反應分子層面的生理機制，甚至通過冷凍電鏡看到了他汀類藥物分子影響肌肉細胞受體的具體過程。

這樣的研究結果，為未來減少藥物肌肉不良反應的新的他汀類藥物開發(fā)也給出了方向，如果在藥物結構中不包含相關的化學結構，同時去除與相關受體結合的疏水尾部，就能夠有助于開發(fā)出不會損傷肌肉的新一代藥物。

這一研究也解釋了為何有些人對他汀的肌肉不良反應特別敏感，這部分人可能攜帶某些特定基因（如惡性高熱易感基因），其蘭尼堿受體本身就閉合功能不好，在他汀作用下，就更容易出現(xiàn)肌肉疼痛，乏力等不良反應風險。

參考文獻：

• Molinarolo, S., Valdivia, C.R., Valdivia, H.H. et al. Cryo-electron microscopy reveals sequential binding and activation of Ryanodine Receptors by statin triplets. Nat Commun (2025).