慢性應(yīng)激會破壞骨骼穩(wěn)態(tài)，但其中樞神經(jīng)機(jī)制尚不明確。

2025年12月5日，空軍軍醫(yī)大學(xué)胡學(xué)昱和董玉琳共同通訊在Science Advances在線發(fā)表題為“A central CeA-LC-PVH circuit mediates stress-induced osteopenia via skeletal sympathetic nerves in male mice”的研究論文。該研究證明，在慢性社交挫敗應(yīng)激（CSDS）小鼠模型中，藍(lán)斑去甲腎上腺素能（LCNE?）神經(jīng)元的過度激活是驅(qū)動骨量丟失的必要且充分條件。機(jī)制上，CSDS誘導(dǎo)了中央杏仁核表達(dá)促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRH）的（CeA????）神經(jīng)元至LCNE?神經(jīng)元環(huán)路出現(xiàn)雙向失衡，其特征為CRH釋放增強(qiáng)而γ-氨基丁酸能傳遞受抑制。

該研究鑒定出一條CeA????–LCNE?–下丘腦室旁核表達(dá)CRH的（PVH????）神經(jīng)通路，該通路通過交感神經(jīng)輸出將應(yīng)激信號傳遞至骨骼。這些發(fā)現(xiàn)通過確立LCNE?神經(jīng)元作為關(guān)鍵的應(yīng)激響應(yīng)樞紐，重新定義了中樞對骨代謝的調(diào)控?；謴?fù)CeA????–LCNE?環(huán)路內(nèi)的CRH/γ-氨基丁酸平衡可逆轉(zhuǎn)CSDS誘導(dǎo)的骨丟失。靶向抑制CeA????–LCNE?–PVH????通路能有效緩解應(yīng)激相關(guān)的骨質(zhì)疏松，提示針對神經(jīng)通路的干預(yù)措施是治療應(yīng)激性骨病理的一種潛在策略。

骨質(zhì)疏松癥是一種影響全球約2億人的全身性骨骼疾病。其主要特征為骨量減少和骨微結(jié)構(gòu)破壞，其并發(fā)癥脆性骨折會增加死亡風(fēng)險(xiǎn)，給社會和家庭帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。傳統(tǒng)上，骨質(zhì)疏松癥與老年人群相關(guān)，尤其是絕經(jīng)后女性。然而，新出現(xiàn)的證據(jù)凸顯了一個(gè)令人擔(dān)憂的趨勢，即發(fā)病年齡趨于年輕化，這可能源于過度職業(yè)和心理需求所導(dǎo)致的慢性應(yīng)激。慢性不可預(yù)知應(yīng)激和慢性社交挫敗應(yīng)激（CSDS）的臨床前模型均表現(xiàn)出明顯的骨質(zhì)減少，這強(qiáng)調(diào)了應(yīng)激在骨穩(wěn)態(tài)中的致病作用。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)感知慢性應(yīng)激，并可誘發(fā)包括焦慮、抑郁癥、社交功能障礙、睡眠障礙及其他心理狀況在內(nèi)的精神障礙。同時(shí)，慢性應(yīng)激通過交感神經(jīng)系統(tǒng)（SNS）將信號傳遞至外周器官，導(dǎo)致多種疾病，包括動脈粥樣硬化、高血糖和胃腸功能障礙。然而，將應(yīng)激信號轉(zhuǎn)化為外周骨功能障礙的中樞神經(jīng)環(huán)路仍未明確。

CSDS誘導(dǎo)的雄性小鼠骨質(zhì)疏松癥（圖片源自Science Advances）

藍(lán)斑（LC）去甲腎上腺素能（NE+）（LCNE+）神經(jīng)元和中央杏仁核（CeA）促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRH+）（CeACRH+）神經(jīng)元已成為關(guān)鍵的應(yīng)激整合器。接受慢性應(yīng)激的小鼠在LC中表現(xiàn)出Fos蛋白表達(dá)增加。Zhou等人報(bào)道，慢性睡眠剝奪會增加應(yīng)激水平和LCNE+神經(jīng)元興奮性，從而損害肝臟再生能力。抑制這些神經(jīng)元可增強(qiáng)應(yīng)激小鼠的肝臟再生能力。CeACRH+神經(jīng)元共釋放CRH和γ-氨基丁酸（GABA），調(diào)節(jié)應(yīng)激反應(yīng)。接受慢性應(yīng)激的小鼠表現(xiàn)出CeACRH+GABA能神經(jīng)元的Fos蛋白表達(dá)增加和放電頻率升高，并伴有胃潰瘍和高血壓等癥狀。對這些神經(jīng)元進(jìn)行化學(xué)遺傳學(xué)抑制可顯著緩解慢性應(yīng)激誘導(dǎo)的高血壓。盡管先前的研究已暗示這些神經(jīng)元群在應(yīng)激誘導(dǎo)的外周病理中發(fā)揮作用，但它們在骨病理中的作用仍未得到解決。

本研究整合了微型計(jì)算機(jī)斷層掃描（micro-CT）、病毒示蹤、免疫標(biāo)記介導(dǎo)的透明化器官三維成像（iDISCO）、體內(nèi)光纖光度記錄、全細(xì)胞膜片鉗記錄、化學(xué)遺傳學(xué)與無線光遺傳學(xué)操控以及基于RNA干擾的技術(shù)，以解析調(diào)控應(yīng)激誘導(dǎo)骨丟失的中樞環(huán)路。結(jié)果揭示了LC在慢性應(yīng)激誘導(dǎo)骨丟失中的關(guān)鍵作用。從CeA到LC的CRH與GABA共傳遞失衡被確定為骨代謝紊亂的一種機(jī)制。此外，研究闡明了CeACRH+-LCNE+–下丘腦室旁核CRH表達(dá)（PVHCRH+）神經(jīng)環(huán)路是處理應(yīng)激信號的關(guān)鍵通路。這些發(fā)現(xiàn)為理解應(yīng)激障礙如何在神經(jīng)環(huán)路水平影響骨代謝提供了見解，并將最終改進(jìn)骨質(zhì)疏松癥的預(yù)防和治療策略。

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adz9329