我國慢性蕁麻疹患病率高達(dá)2.6%，其中超過半數(shù)為慢性自發(fā)性蕁麻疹，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。

全球首個治療該疾病的口服靶向藥在國內(nèi)獲批上市后，“醫(yī)學(xué)界”從臨床角度請教了皮膚科專家，解讀蕁麻疹治療領(lǐng)域的最新進(jìn)展。

撰文 | 凌駿

近日，一款全新的蕁麻疹治療藥物在我國獲批上市，有望極大緩解慢性自發(fā)性蕁麻疹（CSU）患者的癥狀，即便他們此前已經(jīng)嘗試過各種療法。

這是全球首個治療CSU的口服靶向藥。據(jù)諾華此前公告，創(chuàng)新藥Remibrutinib主要用于治療H1抗組胺藥控制不充分的成人CSU患者，已獲我國國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)。

相關(guān)統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，目前我國有超過1000萬CSU患者，其中約50%的患者對標(biāo)準(zhǔn)的抗組胺藥治療反應(yīng)不佳。這些患者長期面臨治療方案有限、疾病反復(fù)發(fā)作的困境，嚴(yán)重時甚至可能因呼吸道水腫而危及生命。

安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院皮膚科主任醫(yī)師楊春俊告訴“醫(yī)學(xué)界”：“盡管真實(shí)世界療效有待進(jìn)一步在臨床實(shí)踐中驗(yàn)證，但從臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)上看，其為抗組胺藥控制不佳的CSU患者填補(bǔ)了重要的臨床空白，同時有望提升患者長期治療的依從性?！?/p>

目前，Remibrutinib在國內(nèi)的定價尚未披露。據(jù)了解，該藥此前已在美國上市，治療費(fèi)用約為每月4500美元。

圖源銳景

30%的患者實(shí)現(xiàn)“完全無疹無癢”

CSU是一種以反復(fù)出現(xiàn)瘙癢性風(fēng)團(tuán)、血管性水腫等為特征的自身免疫性疾病，它遠(yuǎn)非普通的“皮膚過敏”。楊春俊告訴“醫(yī)學(xué)界”，CSU的定義為每天或間歇性發(fā)作，持續(xù)超過6周，嚴(yán)重干擾患者的正常工作與生活。

“CSU的發(fā)作時間隨機(jī)且難以預(yù)測，癥狀嚴(yán)重程度也因人、因時而異，多表現(xiàn)為起風(fēng)疹塊、全身瘙癢等，還會造成口唇、眼瞼等部位的組織水腫?！睏畲嚎”硎?，“而若并發(fā)了呼吸道水腫，嚴(yán)重時還可能導(dǎo)致患者呼吸困難，甚至引發(fā)窒息?！?/p>

目前，非鎮(zhèn)靜類抗組胺藥是CSU的一線治療選擇，但在臨床中，仍有約50%的患者病情無法得到有效控制。

“此時，醫(yī)生不得不通過增加抗組胺藥劑量、聯(lián)合使用生物制劑，甚至考慮使用免疫抑制劑來治療?！睏畲嚎≌f，“但生物制劑類藥物也并非對所有患者都理想，可及性有限。免疫抑制劑更因存在肝腎功能損傷、繼發(fā)感染等風(fēng)險，僅適用于癥狀極其嚴(yán)重的少數(shù)患者，并且需嚴(yán)密監(jiān)測?！?/p>

正因如此，Remibrutinib的出現(xiàn)，被譽(yù)為是CSU治療史中一個“新的里程碑”。

作為一種全新的口服布魯頓酪氨酸激酶（BTK）抑制劑類藥物，原理上，Remibrutinib能通過靶向抑制BTK的活性，從疾病上游阻斷BTK級聯(lián)反應(yīng)，進(jìn)而阻止導(dǎo)致瘙癢性風(fēng)團(tuán)和腫脹的組胺釋放。

Remibrutinib的獲批，主要是基于REMIX-1和REMIX-2兩項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，分別納入了470名和455名使用抗組胺藥后仍有癥狀的成人CSU患者。相關(guān)研究于今年3月發(fā)布在頂刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》。

此次研究中，入組的CSU患者平均病程分別超過了5至6年，其中約有60%的患者處于“重度CSU”狀態(tài)，平均蕁麻疹活動度評分（UAS7）接近30。

結(jié)果顯示，在使用Remibrutinib后僅僅1周，治療組患者的CSU癥狀即出現(xiàn)顯著改善。第12周時，REMIX-1研究中，治療組患者UAS7評分平均降低20分，而安慰劑組僅降低13.8分，REMIX-2研究的結(jié)果類似（19.4分 vs. 11.7分）。

更值得關(guān)注的是達(dá)到深度緩解的患者比例。第12周時，兩項(xiàng)研究中治療組分別有49.8%、46.8%的患者UAS7評分降至6分以內(nèi)，同時約30%的患者實(shí)現(xiàn)了“完全無疹無癢”的狀態(tài)?！斑@在以往的CSU治療中是很難實(shí)現(xiàn)的?！睏畲嚎Α搬t(yī)學(xué)界”分析。

安全性上，Remibrutinib組和安慰劑組的不良事件發(fā)生率相似，多數(shù)為輕度或中度不良事件，主要為鼻咽炎、頭痛等，經(jīng)及時干預(yù)后即可緩解，并未發(fā)現(xiàn)與試驗(yàn)相關(guān)的嚴(yán)重不良事件。

楊春俊表示，按照研究數(shù)據(jù)，對于過往抗組胺治療失敗需要嘗試生物制劑治療的患者，口服BTK抑制劑提供了一個全新，甚至更優(yōu)的選擇?！暗枰⒁獾氖牵瑥呐R床試驗(yàn)到真實(shí)世界的應(yīng)用，Remibrutinib的療效與安全性仍需更長期的觀察?！?/p>

“這個藥剛在國內(nèi)獲批，它在真實(shí)世界中的療效是不是和臨床數(shù)據(jù)一樣好？患者需要服用多久？能否順利停藥？這些都需要在未來的臨床使用中積累經(jīng)驗(yàn)，形成更客觀的評價?！睏畲嚎≌f。

能否徹底治愈CSU?

楊春俊告訴“醫(yī)學(xué)界”，站在臨床醫(yī)生的角度，Remibrutinib出現(xiàn)的意義不僅在于提供了一個“新的選擇”，還可能改變CSU的長期治療和管理模式。

綜合臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，“一方面，Remibrutinib的癥狀控制能力、起效速度顯著優(yōu)于抗組胺類藥物，這對于發(fā)病隨機(jī)性強(qiáng)，遭受突發(fā)瘙癢、風(fēng)團(tuán)等癥狀困擾的CSU患者而言，意味著能更快回歸正常生活，未來甚至有望沖擊一線治療。”楊春俊分析。

另一方面，Remibrutinib口服治療的特性，也有望提升患者的依從性。楊春俊告訴“醫(yī)學(xué)界”，和諸多需要長期管理的慢性疾病類似，依從性也是CSU臨床診治中的主要難點(diǎn)。

目前，對于50%一線治療無效的CSU患者，生物制劑是標(biāo)準(zhǔn)的二線治療方案?！暗蠡颊呙吭露ㄆ谇巴t(yī)院注射，對于一些居住偏遠(yuǎn)或工作繁忙的患者而言，長期堅(jiān)持存在客觀困難。臨床中，患者癥狀稍有好轉(zhuǎn)，便自行停藥的情況非常普遍。”楊春俊表示。

相比之下，Remibrutinib作為口服藥，“更符合多數(shù)患者的用藥習(xí)慣與心理預(yù)期，同時能將治療流程簡化為居家用藥，顯著減輕頻繁往返醫(yī)院的負(fù)擔(dān)，為長期、規(guī)范治療提供了便利?！睏畲嚎”硎尽?/p>

值得一提的是，目前Remibrutinib在國內(nèi)的定價尚未披露。今年9月，Remibrutinib在美國率先獲批上市，在不考慮醫(yī)保等支付方式的情況下，月治療費(fèi)用約為4500美元。

盡管新藥帶來了突破，但楊春俊強(qiáng)調(diào)，對于CSU這類慢性疾病，依然需要患者與醫(yī)生配合，采取綜合策略加以控制。

CSU的發(fā)生發(fā)展被認(rèn)為和人體免疫系統(tǒng)功能失衡密切相關(guān)，但具體誘因繁多且難以明確?！八赡芎拖忍爝z傳有關(guān)，也可能和外界環(huán)境的各種刺激有關(guān)。幽門螺桿菌感染、精神緊張、壓力、生活不規(guī)律、抽煙喝酒等都可能誘發(fā)或加重病情?！睏畲嚎≌f。

因此，楊春俊建議，在規(guī)范藥物治療的同時，患者也應(yīng)注重生活方式的調(diào)整，包括積極排查并治療幽門螺桿菌感染，保持生活規(guī)律，學(xué)會管理壓力，避免已知的刺激性因素等。

而關(guān)于CSU能否被徹底治愈，楊春俊告訴“醫(yī)學(xué)界”：“通過藥物治療結(jié)合生活方式管理，隨時間推移，部分患者異常的免疫激活狀態(tài)，有可能逐漸趨于平靜。臨床上，醫(yī)生通常會嘗試在病情穩(wěn)定一段時間后，逐步減量甚至停藥觀察。但這需要個體化評估，目前尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)?！?/p>

據(jù)了解，目前Remibrutinib的III期臨床拓展期研究仍在進(jìn)行之中，旨在評估經(jīng)有效治療后，患者能否安全停藥。同時，研究還將探索“間歇性治療”的可行性，即能否先停藥，患者復(fù)發(fā)后再次啟動治療，從而評估未來藥物“按需治療”的潛力。

來源：醫(yī)學(xué)界

校對：蔡 菜

運(yùn)營：王奧雅

責(zé)編：汪 航

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