撰文丨王聰

編輯丨王多魚(yú)

排版丨水成文

腫瘤免疫微環(huán)境（Tumor Immune Microenvironment，TIME）對(duì)癌癥的發(fā)展進(jìn)程和免疫治療響應(yīng)有著至關(guān)重要的影響。多重免疫熒光（mIF）是一種強(qiáng)大的成像方式，可用于解析腫瘤免疫微環(huán)境（TIME），但其應(yīng)用受到高昂成本和較低通量的限制。

近日，微軟研究院潘海峰、微軟研究院/華盛頓大學(xué)王晟等人在國(guó)際大獎(jiǎng)學(xué)術(shù)期刊Cell上發(fā)表了題為：Multimodal AI generates virtual population for tumor microenvironment modeling 的研究論文。

該研究提出了GigaTIME，這是一個(gè)通過(guò)連接細(xì)胞形態(tài)和狀態(tài)來(lái)進(jìn)行大規(guī)模群體腫瘤免疫微環(huán)境建模的多模態(tài)人工智能框架（該工具已在 Hugging Face、GitHub 和 Microsoft Foundry 免費(fèi)開(kāi)源）。

GigaTIME

學(xué)習(xí)了一種跨模態(tài)翻譯器，通過(guò)在 4000 萬(wàn)個(gè)細(xì)胞的配對(duì) H&E 和 mIF 數(shù)據(jù) （涵蓋 21 種蛋白質(zhì)） 上進(jìn)行訓(xùn)練，成功實(shí)現(xiàn)了 從常規(guī) H&E 病理切片到多重免疫熒光（ mIF） 圖像的跨模態(tài)轉(zhuǎn)換。

研究團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)用GigaTIME技術(shù)生成了涵蓋 24 種癌癥類(lèi)型和 306 種亞型的虛擬 mIF 圖像，從中發(fā)現(xiàn)癌癥中的免疫活性、腫瘤侵襲和生存率中的 1234 種關(guān)聯(lián)，為可擴(kuò)展的數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)型腫瘤學(xué)研究開(kāi)辟了新途徑，也為虛擬患者奠定了基礎(chǔ)。

GigaTIME技術(shù)突破了昂貴、低通量的 mIF 技術(shù)限制，使得能夠利用現(xiàn)有的、規(guī)模龐大的 H&E 切片庫(kù)，進(jìn)行大規(guī)模、數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)的腫瘤學(xué)研究，從而加速癌癥治療及個(gè)性化醫(yī)療的發(fā)展。

傳統(tǒng)技術(shù)的局限與 AI 的突破

腫瘤免疫微環(huán)境（TIME）是影響癌癥進(jìn)展和治療響應(yīng)的關(guān)鍵因素。長(zhǎng)期以來(lái)，多重免疫熒光（mIF）技術(shù)雖然能提供豐富的蛋白質(zhì)空間表達(dá)信息，但由于成本高昂、流程復(fù)雜，難以在大規(guī)模人群中應(yīng)用。

相比之下，H&E 染色作為病理學(xué)常規(guī)檢查，成本低廉且廣泛應(yīng)用，但其無(wú)法直接顯示蛋白質(zhì)活性。

研究團(tuán)隊(duì)提出了核心問(wèn)題——能否通過(guò) AI 技術(shù)，從 H&E 切片中提取足夠信息來(lái)預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)的空間表達(dá)？

GigaTIME技術(shù)框架：從細(xì)胞到群體

研究團(tuán)隊(duì)首先構(gòu)建了包含 4000 萬(wàn)細(xì)胞的配對(duì)數(shù)據(jù)集，每個(gè)細(xì)胞均有對(duì)應(yīng)的 H&E 圖像和 21 種蛋白質(zhì)的 mIF 表達(dá)數(shù)據(jù)?；谶@一寶貴資源，他們開(kāi)發(fā)了基于 NestedUNet 的編碼器-解碼器架構(gòu)。

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的工作流程令人印象深刻：輸入一張 H&E 切片，AI 模型能夠同時(shí)輸出 21 個(gè)蛋白質(zhì)通道的虛擬 mIF 圖像，每個(gè)像素點(diǎn)都會(huì)給出蛋白質(zhì)激活狀態(tài)的預(yù)測(cè)。這種細(xì)粒度的預(yù)測(cè)能力，使得研究人員能夠在整個(gè)切片水平上分析蛋白質(zhì)激活模式。

大規(guī)模驗(yàn)證：從 1.4 萬(wàn)患者到虛擬蛋白質(zhì)圖譜

研究團(tuán)隊(duì)將

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應(yīng)用于普羅維登斯健康系統(tǒng)的 14256 名患者數(shù)據(jù)，涵蓋了 24 種癌癥類(lèi)型和 306 種亞型。最終生成了 299376 張?zhí)摂M mIF 圖像，構(gòu)建了迄今為止最大的腫瘤免疫微環(huán)境 （TIME） 虛擬群體。

值得注意的是，

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在各項(xiàng)指標(biāo)上均顯著優(yōu)于傳統(tǒng)的 CycleGAN 方法。在 DAPI 核染色通道上，

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的 Dice 分?jǐn)?shù)達(dá)到 0.72，而 CycleGAN 僅為 0.03，這證明了基于配對(duì)數(shù)據(jù)訓(xùn)練的重要性。

臨床發(fā)現(xiàn)的寶庫(kù)：1234 個(gè)顯著關(guān)聯(lián)

虛擬群體的創(chuàng)建為大規(guī)模臨床發(fā)現(xiàn)提供了可能。研究團(tuán)隊(duì)識(shí)別了 1234 個(gè)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的蛋白質(zhì)-生物標(biāo)志物關(guān)聯(lián)，這些發(fā)現(xiàn)涵蓋了泛癌、癌癥類(lèi)型和亞型三個(gè)層次。

在泛癌水平，研究證實(shí)了 TMB-H 和 MSI-H 基因型與 CD138、CD20 等免疫標(biāo)志物的正相關(guān)，這與已知的抗原介導(dǎo)的免疫激活機(jī)制一致。更有趣的是，該研究發(fā)現(xiàn) KMT2D 突變與 CD3、CD8、CD20 等免疫浸潤(rùn)標(biāo)志物呈正相關(guān)，提示 KMT2D 突變可能增強(qiáng)泛癌水平的免疫浸潤(rùn)。

空間模式與組合效應(yīng)：超越傳統(tǒng)分析

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的優(yōu)勢(shì)不僅在于預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)表達(dá)，更在于其能夠捕捉空間分布模式。研究團(tuán)隊(duì)評(píng)估了熵、信噪比和銳度等空間指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)這些指標(biāo)相比簡(jiǎn)單的激活密度能揭示更強(qiáng)的臨床關(guān)聯(lián)。

此外，研究還探索了蛋白質(zhì)組合效應(yīng)。例如，CD138（漿細(xì)胞標(biāo)志物）和 CD68（巨噬細(xì)胞標(biāo)志物）的組合在預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物時(shí)表現(xiàn)出協(xié)同效應(yīng)，這提示漿細(xì)胞與巨噬細(xì)胞的共定位可能通過(guò)抗體介導(dǎo)的機(jī)制參與腫瘤免疫。

臨床應(yīng)用的廣闊前景

在患者分層方面，

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展現(xiàn)出重要臨床價(jià)值，整合所有 21 個(gè)蛋白質(zhì)通道的

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特征在預(yù)測(cè)患者生存方面優(yōu)于單個(gè)蛋白質(zhì)通道，強(qiáng)調(diào)了多重分析的重要性。

獨(dú)立驗(yàn)證進(jìn)一步支持了

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的可靠性。在 TCGA 數(shù)據(jù)庫(kù)的 10200 名患者中，虛擬蛋白質(zhì)激活與普羅維登斯數(shù)據(jù)高度相關(guān)，Spearman 相關(guān)系數(shù)達(dá) 0.88，兩個(gè)群體共享 80 個(gè)顯著的蛋白質(zhì)-生物標(biāo)志物關(guān)聯(lián)，顯示了良好的可重復(fù)性。

未來(lái)展望與局限性

未來(lái)，研究團(tuán)隊(duì)計(jì)劃探索更多蛋白質(zhì)通道，并整合細(xì)胞分割模型來(lái)研究細(xì)胞間相互作用，進(jìn)一步揭示腫瘤微環(huán)境的“語(yǔ)法規(guī)則”。

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代表了多模態(tài) AI 在數(shù)字病理學(xué)中的重要進(jìn)展，它不僅為研究人員提供了大規(guī)模研究腫瘤微環(huán)境的工具，更為精準(zhǔn)免疫腫瘤學(xué)的發(fā)展開(kāi)辟了新途徑。隨著技術(shù)的不斷完善，有理由相信，AI 將在癌癥研究和臨床實(shí)踐中發(fā)揮越來(lái)越重要的作用。

這項(xiàng)研究最令人振奮指出或許在于它展示了一個(gè)未來(lái)圖景——通過(guò) AI 技術(shù)，我們能夠以更低的成本、更大的規(guī)模，深入探索腫瘤微環(huán)境的復(fù)雜性，最終為患者帶來(lái)更有效的治療策略。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)01312-1