吳妮 | 撰文

王晨 | 編輯

進(jìn)入年末，創(chuàng)新藥板塊略顯冷淡，流感概念卻走出強(qiáng)勢行情。11月底，北大醫(yī)藥、廣濟(jì)藥業(yè)、海南海藥等多只個股被資金直線拉升至漲停。其中流感相關(guān)業(yè)務(wù)對公司業(yè)績貢獻(xiàn)較小的海王生物，今年股價已觸及五年高點(diǎn)。

今年是“流感大年”，流感季進(jìn)入時間比往年早一些。今年超過95%的病例是由甲型H3N2亞型引起的，同時伴有少量的甲型H1N1和乙型流感病毒。而去年流行的主力是H1N1亞型，這種毒株的“換班”，導(dǎo)致人群缺乏足夠的免疫準(zhǔn)備，對H3N2的免疫水平較低。

抗流感特效藥和對癥感冒藥在零售端銷量激增，11月23日至30日期間，京東買藥平臺上流行性感冒用藥品類成交額同比增長32倍，其中速福達(dá)增長超70倍，達(dá)菲、可威也均實(shí)現(xiàn)40倍以上增長。

多地流感疫苗接種需求也顯著上升，北京、遼寧、陜西等省份的一些社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心相繼出現(xiàn)流感疫苗接種預(yù)約激增，甚至滿員的現(xiàn)象。部分地區(qū)的鼻噴疫苗、四價亞單位流感疫苗等產(chǎn)品出現(xiàn)階段性斷貨。

同為應(yīng)對流感的方案，疫苗與藥物之間還是存在顯著“溫差”。

銷售額對比很直觀，根據(jù)第一財經(jīng)統(tǒng)計，四家頭部企業(yè)華蘭疫苗、金迪克、百克生物、中慧生物2024年流感疫苗銷售額累計加起來不超過16億元。而東陽光的奧司他韋單仿制藥，同年銷售額就達(dá)26億元。

疫苗屬于事前預(yù)防，市場需求有限，同時國內(nèi)流感疫苗產(chǎn)業(yè)還面臨激烈的同質(zhì)化競爭。

主流的四價流感病毒裂解疫苗已經(jīng)降到88元。三價流感疫苗則是今年北京流感疫苗政府采購項(xiàng)目中，創(chuàng)下了5.5元/支的地板價。

在需求端不夠剛性、供給端高度內(nèi)卷的背景下，流感疫苗難以形成正向商業(yè)循環(huán)，導(dǎo)致資金與創(chuàng)新越來越遠(yuǎn)離這一領(lǐng)域。

被冷落的流感疫苗

新冠疫情后全球疫苗接種率普遍下降，根據(jù)美國疾病控制與預(yù)防中心(CDC)的初步數(shù)據(jù)，上一個流感季約有46%的美國成年人接種了流感疫苗，較五年前約50%的接種率有所下降。

然而，多年來，中國的流感疫苗接種率始終不到4%。

流感疫苗的保護(hù)效果與人群接種率密切相關(guān)，北京佑安醫(yī)院感染綜合科主任醫(yī)師李侗曾指出，接種疫苗不僅能夠直接保護(hù)老年人、慢性病患者等高危個體，還能通過提高整體接種率，減緩病毒傳播速度、減輕全社會的防疫負(fù)擔(dān)。當(dāng)家庭、學(xué)?；蛏鐓^(qū)中的接種比例提升時，也會為因年齡、健康等原因尚未接種的人群提供一定程度的間接保護(hù)。數(shù)據(jù)顯示，當(dāng)中小學(xué)生接種率超過50%時，對降低校園聚集性疫情能起到明顯作用。

反之，接種的人越少，整體防護(hù)效果就越有限。

如今，部分省市如北京已推行針對老年人和中小學(xué)生的免費(fèi)接種政策，目前老年人的接種率相對較高，這與其作為重癥高風(fēng)險人群的定位相符。醫(yī)務(wù)人員同樣屬于重點(diǎn)接種對象，目前北京等地已實(shí)施醫(yī)護(hù)人員免費(fèi)接種，該群體的接種率也在穩(wěn)步提升。

但多年來公眾接種流感疫苗的意愿并沒有明顯提高，目前最新的四價疫苗屬于自費(fèi)項(xiàng)目，許多人認(rèn)為個人感染流感的風(fēng)險不高，專門為此花費(fèi)金錢和時間“不劃算”。

更深層的原因在于，不少人對流感的理解仍停留在“重感冒”的層面，沒有意識到流感可能引發(fā)的嚴(yán)重并發(fā)癥及健康風(fēng)險，因而也未能真正認(rèn)識到接種疫苗的重要性。

同時，公眾對流感疫苗的有效性也存有疑慮。目前國內(nèi)使用的流感疫苗仍基于已有約80年歷史的雞胚培養(yǎng)工藝平臺。這一傳統(tǒng)工藝雖然成熟可靠，但在應(yīng)對快速變異的流感病毒時，疫苗的更新往往存在滯后性。今年海外出現(xiàn)的H3N2亞型Kraken分支已在英國等地流行，當(dāng)?shù)財?shù)據(jù)顯示疫苗對其保護(hù)效果明顯下降。

“接種疫苗仍然是非常有必要的，能夠降低感染風(fēng)險，更關(guān)鍵的是能有效降低重癥率。”

“也要理解流感疫苗的作用，不能保證接種后就絕對不得流感，大家如果抱著這個想法去打疫苗，可能會失望?！崩疃痹f道。

國內(nèi)目前沒有更多新型流感疫苗可以選擇。目前在國內(nèi)看似比較創(chuàng)新的亞單位疫苗，其實(shí)也是與裂解疫苗類似的平價產(chǎn)品。如果缺乏有顯著優(yōu)勢的疫苗，公眾在實(shí)際接種時幾乎感受不到差異，主動接種的意愿自然容易下降。

國產(chǎn)疫苗差在哪

2024年，當(dāng)賽諾菲因其巴斯德流感疫苗的效價問題而暫停在中國的供應(yīng)時，資本市場迅速作出了反應(yīng)，華蘭疫苗、金迪克等國內(nèi)流感概念股應(yīng)聲漲停。

然而，這場由供應(yīng)空缺帶來的窗口期并未持續(xù)太久，今年6月，賽諾菲的四價流感疫苗便重新獲得了中國的批簽發(fā)許可。賽諾菲歸來無疑為本土企業(yè)如華蘭疫苗、金迪克和百克生物等，增添了一些壓力。這位全球約40%份額的巨頭一度占據(jù)大眾心智。

其實(shí)在安全性和免疫原性上，國產(chǎn)流感疫苗都通過了“非劣效”評價標(biāo)準(zhǔn)，沒有證據(jù)表明外資品牌具有顯著優(yōu)勢。

而關(guān)于“孰優(yōu)孰劣”的細(xì)微差異，這往往很難簡單判定。數(shù)據(jù)可能受到樣本規(guī)模、檢測方法、所用疫苗批次乃至不同年份流行毒株變化等多種因素的影響。因此，僅憑個別實(shí)驗(yàn)結(jié)果的微小波動，無法判斷外資或國產(chǎn)疫苗哪個更好。

然而，科學(xué)評價上的“旗鼓相當(dāng)”并未直接轉(zhuǎn)化為市場規(guī)模的等同。盡管2024年全球流感疫苗銷量下滑，賽諾菲的流感疫苗產(chǎn)品線在2024年實(shí)現(xiàn)了26.62億美元的全球銷售額，另一巨頭GSK的相關(guān)收入則為4.08億英鎊。相比之下，同年A股三家核心流感疫苗企業(yè)的國內(nèi)銷售額合計僅約13億元人民幣。

這種巨大的體量差異，不僅僅是品牌的影響力差距，主要根植于截然不同的市場土壤。

在美國，流感疫苗通常由保險免共付覆蓋，而在價值導(dǎo)向醫(yī)療體系中，流感疫苗接種率被納入醫(yī)療質(zhì)量評估，影響醫(yī)療機(jī)構(gòu)乃至醫(yī)生團(tuán)隊的績效和激勵，因此家庭醫(yī)生普遍會主動推薦接種，以降低可預(yù)防的疾病負(fù)擔(dān)和醫(yī)療支出。

另一方面，在海外部分地區(qū)，針對特定職業(yè)或高風(fēng)險人群，疫苗接種被納入較為嚴(yán)格的政策或機(jī)構(gòu)管理要求。以美國為例，許多醫(yī)療機(jī)構(gòu)要求醫(yī)務(wù)人員接種流感疫苗，除非存在明確的醫(yī)療或宗教豁免；在高度依賴免疫抑制治療的臨床領(lǐng)域，如器官移植，部分醫(yī)院也將流感和新冠疫苗接種作為候選者評估的一部分。

今年2月，美國媒體曾報道，一名居住在印第安納州、未完成相關(guān)疫苗接種的12歲女孩，因未符合某醫(yī)院的移植前疫苗政策，未被納入心臟移植等待名單，引發(fā)了廣泛討論。

這些對支付端的鼓勵和政策的要求，一起為流感疫苗建立了一個穩(wěn)定且龐大的需求基本盤，所以即使接種率有所波動的情況下，全球巨頭們依然能維持可觀的銷售規(guī)模。

所以外資與國產(chǎn)流感疫苗的差距已經(jīng)超越了產(chǎn)品本身，關(guān)鍵在于要培育出一個系統(tǒng)性市場環(huán)境。

流感疫苗創(chuàng)新動力低？

目前除了狂犬疫苗，流感疫苗已是國內(nèi)競爭最激烈的疫苗品種之一。

即便是市占率第一的華蘭疫苗也是危機(jī)重重，三價流感疫苗已降價到10元/支，卻還要面對上生所5.5元/支的低價競爭。越來越多的四價流感疫苗獲批上市，跌破百元只是開始。

在量價齊跌的環(huán)境下，流感疫苗可能陷入“越降價越顯低值”的認(rèn)知循環(huán)。因此，行業(yè)內(nèi)部已開始出現(xiàn)反內(nèi)卷的呼聲。

和創(chuàng)新藥的邏輯一樣，反內(nèi)卷的方式是搞創(chuàng)新。

當(dāng)前新型流感疫苗的研發(fā)主要涵蓋幾種技術(shù)路線，包括高劑量流感疫苗、佐劑流感疫苗、細(xì)胞流感疫苗以及重組流感疫苗等。這些疫苗的研發(fā)和生產(chǎn)各自面臨不同的技術(shù)挑戰(zhàn)。

例如，重組流感疫苗和佐劑流感疫苗在工藝上存在較高門檻。重組疫苗需要選擇合適的表達(dá)系統(tǒng)并優(yōu)化其表達(dá)效率，而佐劑疫苗則涉及佐劑篩選與配比研究，兩者均需經(jīng)過復(fù)雜的研發(fā)與驗(yàn)證過程。

細(xì)胞流感疫苗看似技術(shù)路徑清晰，用細(xì)胞培養(yǎng)（如犬腎細(xì)胞）替代傳統(tǒng)的雞胚培養(yǎng)，但實(shí)際上仍存在瓶頸。其中最突出的是細(xì)胞系的安全性問題：細(xì)胞系本身在實(shí)驗(yàn)條件下具有一定的腫瘤形成潛能，因此審批過程中也需要更加慎重。

近期國家發(fā)布的《流感病毒疫苗臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》，其中對疫苗的臨床研究提出了更嚴(yán)格的要求。以往的傳統(tǒng)疫苗通常進(jìn)行1/3期研究，主要目標(biāo)是驗(yàn)證安全性與免疫原性，只要滿足這兩點(diǎn)，疫苗就有條件獲批。這種研究路徑相對適用于技術(shù)成熟的仿制疫苗，推進(jìn)速度也較快。

然而，根據(jù)最新指導(dǎo)意見，明確要求流感疫苗上市前需在至少一個年齡段開展保護(hù)效力研究，通過免疫原性橋接驗(yàn)證全人群有效性。

這意味著，除了安全性和免疫原性，疫苗還必須通過對照試驗(yàn)來證明其實(shí)際降低發(fā)病的效果。具體來說，研究需設(shè)置疫苗接種組和安慰劑對照組，在流感季結(jié)束后，通過比較兩組的發(fā)病率來計算出疫苗能多大程度上降低發(fā)病比例。這種研究設(shè)計顯然更復(fù)雜、周期也更長。

不僅如此，新規(guī)還帶來了一些現(xiàn)實(shí)挑戰(zhàn)。

即便某些新疫苗此前已進(jìn)入三期臨床，有相關(guān)行業(yè)人士猜測，在最新的技術(shù)指導(dǎo)原則發(fā)布后，也可能需要回頭補(bǔ)充效力研究數(shù)據(jù)。

在國內(nèi)流感疫苗整體接種率不高的環(huán)境下，開展此類對照研究可能成功難度更大，還可能面臨做不出效果的風(fēng)險——如果人群反復(fù)接觸病毒，即便接種疫苗，在高頻次接觸病毒的環(huán)境下存在突破感染風(fēng)險，導(dǎo)致最終統(tǒng)計出的保護(hù)效果數(shù)據(jù)偏低，甚至可能出現(xiàn)陰性結(jié)果。

這一指導(dǎo)原則借鑒了歐美監(jiān)管機(jī)構(gòu)指導(dǎo)原則臨床部分的思路，突出了保護(hù)效力研究在注冊上市的關(guān)鍵作用，但對于疫苗企業(yè)來說會帶來產(chǎn)品上市周期延長的短暫陣痛。

但臨床研究的設(shè)計、執(zhí)行的增加難度，換來的是更可靠的有效性證據(jù)。長期來看，對于保護(hù)效果數(shù)據(jù)的更高要求也是為了打破接種率的困境，“如果疫苗的保護(hù)效果更顯著、免疫保護(hù)的持續(xù)時間更長，那么公眾主動接種的意愿自然會大幅提高?！?/strong>

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吳妮：nora4409