文 | 氨基觀察

被寄予“下一個免疫檢查點”厚望的TIGIT，幾乎走到了臨床驗證的盡頭。

12月12日，Arcus Biosciences宣布其與吉利德合作研發(fā)的TIGIT抗體domvanalimab在上消化道癌一線3期STAR-221試驗中未能帶來生存獲益，隨即宣告項目終止。這一結(jié)果直接導(dǎo)致市場用腳投票，Arcus股價當(dāng)日暴跌14%。

從羅氏、GSK、默沙東到百濟神州，多家藥企在這一靶點上接連折戟，而此前被視為“最有可能跑到終點”的domvanalimab，如今也宣告失敗。投資者已將TIGIT與失敗畫上等號。

在單抗幾乎全軍覆沒的背景下，TIGIT賽道所剩的希望已經(jīng)十分有限，只剩下雙抗與融合蛋白：阿斯利康的PD-1/TIGIT雙抗rilvegostomig正在推進多達11項3期研究，國內(nèi)恒瑞醫(yī)藥的TIGIT/PVRIG雙抗、康方生物的TIGIT/TGF-β融合蛋白也仍在臨床探索。

這些創(chuàng)新與探索，能否為TIGIT打開新的一扇窗？

最后的希望

Domvanalimab之所以被視為“唯一有可能走到終點的TIGIT抑制劑”，并非偶然，而是建立在整個TIGIT賽道受挫的背景下。在它之前，TIGIT幾乎已經(jīng)讓所有入局的大藥企嘗到敗績。

最早倒下的是羅氏的tiragolumab。羅氏是布局TIGIT最早的，圍繞該藥布局了超過10項2期或3期臨床研究，但臨床失敗接連發(fā)生。目前雖然保留了一項肝癌3期臨床，但無論是市場還是投資者甚至是羅氏，對該藥的前景已不抱期待。

接近著GSK與iTeos聯(lián)合開發(fā)的belrestotug、默沙東的vibostolimab也相繼在關(guān)鍵研究中折戟，BMS也先后放棄兩款TIGIT藥物。百濟神州的轉(zhuǎn)身則更加決絕，在確認總生存期這一核心終點無效后，不僅終止了臨床試驗，整個TIGIT抗體ociperlimab項目也被徹底放棄。

這些失敗讓行業(yè)對TIGIT的信心被反復(fù)消耗、殆盡。而在這樣的背景下，Arcus“吸取教訓(xùn)”，對TIGIT抗體進行升級改造。

有研究認為早期TIGIT單抗大多保留Fc功能，理論上可能通過ADCC或ADCP誤傷效應(yīng)性T細胞，反而加重“免疫剎車”效應(yīng)。Domvanalimab采用了Fc沉默設(shè)計，試圖從藥物設(shè)計上規(guī)避毒性和效應(yīng)抵消的問題，放大治療結(jié)果.

這種設(shè)計思路在早期臨床中，確實轉(zhuǎn)化成了有競爭力的信號。在去年ASCO大會上公布的EDGE-Gastric早期結(jié)果中，約60%的患者達到了12個月無進展生存期，且安全性表現(xiàn)良好。

今年10月ESMO大會公布的數(shù)據(jù)，進一步推高了市場的期待。EDGE-Gastric研究結(jié)果顯示：41例患者的中位總生存期達到26.7個月，ORR高達59%，mPFS為12.9個月，且整體安全性可控，公司回應(yīng)其中的輸注反應(yīng)主要來自PD-1與化療組合，而非TIGIT本身。該結(jié)果也成為支持其啟動大規(guī)模3期STAR-221試驗的重要依據(jù)。

在TIGIT接連失敗的大背景下，這種“改善”信號被放大，市場也將domvanalimab視為“最后的希望”。

然而現(xiàn)實依然殘酷。STAR-221試驗最終宣告失敗，Arcus隨即宣布暫停該項目。盡管具體數(shù)據(jù)尚未公開，但Arcus表示，試驗終止是基于獨立數(shù)據(jù)監(jiān)測委員會對事件驅(qū)動、預(yù)設(shè)總生存期中期分析的審查結(jié)論。

從結(jié)果倒推，其實并不完全意外。此前EDGE-Gastric研究雖然顯示絕對生存期數(shù)值較好，但在現(xiàn)實情景尤其與PD-1相比，OS差異始終不顯著。而在更大樣本且以標準療法O藥聯(lián)合化療作為對照的3期人群中，這一問題被徹底坐實。

目前，domvanalimab仍保留兩項3期臨床，分別是針對轉(zhuǎn)移性肺癌一線的STAR-121，以及NSCLC的PACIFIC-8研究。

但STAR-221的失敗已經(jīng)為整個項目潑下一盆冷水。Arcus也明確表示，正在與吉利德進行戰(zhàn)略評估，以決定是否繼續(xù)推進NSCLC方向的臨床開發(fā)。Arcus的戰(zhàn)略重心正在轉(zhuǎn)向casdatifan，這是一款靶向HIF-2α的口服抑制劑。

伴隨著domvanalimab的隕落，TIGIT單抗甚至聯(lián)合治療，已接近“全軍覆沒”。

燒掉了百億

這并非一次孤立的研發(fā)失敗，而是IO時代一次集體誤判，且這場誤判的成本是巨大的。

在“下一個PD-1”的驅(qū)動下，TIGIT一度成為MNC們投入最為集中的靶點之一。以吉利德、諾華、GSK為代表的企業(yè)，在TIGIT項目上的首付款投入合計超過14億美元。

更大的投入在于研發(fā)，我們無法得知具體投入，但通過一些合作管線的投入，仍可以窺得一二。

以GSK與iTeos的合作為例，GSK承諾為后者的TIGIT藥物全球開發(fā)計劃投入9億美元，實際因2期失敗可能僅支出小部分。但這一數(shù)字，可以為大型后期臨床的投入量級提供一定參考。

這意味著，僅臨床研究本身的資金消耗就可能已達數(shù)十億美元，但最終換來的，卻是在關(guān)鍵終點上的反復(fù)失敗。

Arcus此次對STAR-121的及時止損，從財務(wù)層面來看反而是理性的選擇。公司針對這次臨床結(jié)果回應(yīng)中談到，提前終止胃腸道癌癥中的domvanalimab項目，將顯著節(jié)省現(xiàn)金消耗，甚至能支撐公司運營至2028年，這也從側(cè)面反映了此前在該靶點上的巨大投入。

回到TIGIT來說，這究竟是藥物的問題，還是靶點本身的問題尚無絕對結(jié)論，但療效和安全性的結(jié)局已擺在面前。

此前無論是羅氏的tiragolumab、默沙東的vibostolimab，還是百濟的ociperlimab，單藥ORR普遍低于15%，明顯低于PD-1抑制劑20%–40%的水平。這迫使TIGIT迅速轉(zhuǎn)向聯(lián)合治療，但羅氏在NSCLC中開展的多項TIGIT聯(lián)合PD-1或聯(lián)合化療研究，無一例外折在了PFS和OS結(jié)局上。

從機制上看，TIGIT與PD-1在耗竭T細胞中高度共表達，通路之間存在交叉與互補。臨床前模型中，雙重阻斷確實可以增強T細胞功能、提高腫瘤浸潤淋巴細胞數(shù)量。但在真實世界的大規(guī)模臨床中，聯(lián)合治療并未在OS層面顯著超越PD-1，其療效高度依賴PD-1本身，TIGIT更像是輔助。

基于這些經(jīng)驗，Arcus和阿斯利康曾判斷Fc功能可能是關(guān)鍵失敗因素之一，并通過Fc沉默設(shè)計試圖徹底排除這一變量。然而，domvanalimab的3期結(jié)果表明，F(xiàn)c沉默并沒有讓療效結(jié)局發(fā)生改變。

毒性問題同樣無法回避。聯(lián)合方案在改善結(jié)局的同時也放大了免疫相關(guān)不良反應(yīng)。BMS已經(jīng)在這一問題上兩度受挫，先是因毒性終止一項2期研究，隨后又在去年8月退回了Agenus的TIGIT/CD96雙抗AGEN1777。

此外，TIGIT的藥效高度依賴PD-1高表達人群（PDL1≥50%），而這部分患者，被K藥、O藥等方案覆蓋，加上療效上看其角色也更像是PD-1的“配件”，無論是臨床價值還是市場前景，都極為有限。

針對TIGIT靶點的研發(fā)，在多個臨床表現(xiàn)與預(yù)期之間產(chǎn)生了不小的差距，本質(zhì)上，這體現(xiàn)了我們對該靶點的認知程度不足，先前基于這一靶點的一些預(yù)測可能是錯誤的。

這也提醒我們，不要輕易對一個靶點的未來，極度樂觀或悲觀。

轉(zhuǎn)機還會出現(xiàn)嗎？

嚴格來說，TIGIT并未被完全判死刑，但它在IO定位已經(jīng)邊緣化。當(dāng)前僅存的希望，落在了雙抗與融合蛋白上。

阿斯利康的PD-1/TIGIT雙抗rilvegostomig仍在推進多項研究，其中對比K藥聯(lián)合化療治療NSCLC一線患者的3期臨床已經(jīng)啟動。

在ARTEMIDE-01研究中，rilvegostomig在PD-L1陽性轉(zhuǎn)移性NSCLC患者中顯示出較好的療效與安全性。對于既往未接受過免疫檢查點抑制劑也未接受過化療的患者，療效尤為突出；在PD-L1高表達（≥50%）人群中，ORR達到67.7%，mPFS為21.2個月，且僅12.3%的患者出現(xiàn)3級治療相關(guān)不良反應(yīng)，未觀察到4級或5級事件。

此外，阿斯利康還計劃啟動rilvegostomig聯(lián)合化療，對比Imfinzi聯(lián)合化療用于膽管癌一線治療的3期臨床。這將是其第11項3期研究，計劃招募約1000名患者。

為何在屢敗背景，仍不愿放棄？除了堅信自己的產(chǎn)品具備差異化潛力。根本原因在于，IO時代PD-1的商業(yè)天花板逐漸清晰，K藥、O藥占據(jù)絕大部分市場，但免疫不敏感與耐藥人群依然存在。且PD-1專利期已接近大型藥企迫切需要“下一個增長點”。

國內(nèi)企業(yè)在TIGIT雙靶點設(shè)計上則更多樣。除澤璟制藥、信達生物加入PD-1/TIGIT競爭，恒瑞醫(yī)藥的TIGIT/PVRIG雙抗正在推進1期臨床；康方生物的TIGIT/TGF-β融合蛋白已在多項實體瘤中開展研究，并于9月啟動了與依沃西單抗聯(lián)合治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性胰腺癌的臨床試驗。

無論最終結(jié)局如何，市場對于TIGIT的熱情已然不同往日。TIGIT也驗證了一個殘酷而清晰的事實：在創(chuàng)新藥研發(fā)中，真正昂貴的不是臨床失敗，而是對機制尚不清晰的靶點過度追捧。

畢竟，這個沉沒成本太高了。