撰文 | eternallj

精神障礙在人群中的終生發(fā)病率接近 50%，但不同精神疾病之間的診斷邊界一直模糊不清。抑郁與焦慮高度共病，PTSD 與抑郁經(jīng)常交織在一起；而精神分裂癥與雙相障礙之間的異同爭(zhēng)論持續(xù)數(shù)十年。當(dāng)前的診斷體系主要基于癥狀，其實(shí)難以反映疾病背后的生物學(xué)基礎(chǔ)，導(dǎo)致共病難以解釋、同名疾病內(nèi)部異質(zhì)性巨大、治療反應(yīng)差異明顯。隨著精神遺傳學(xué)的發(fā)展，大規(guī)模 GWAS 已顯示多種精神障礙之間存在顯著的遺傳重疊，但此前研究規(guī)模有限，僅覆蓋少數(shù)疾病，缺乏系統(tǒng)整合，也缺乏對(duì)“全基因組—染色體區(qū)域—遺傳位點(diǎn)—功能細(xì)胞類型”的多層級(jí)分析框架。

2025年12月10日，美國(guó)Broad研究所的Jordan W. Smoller及其合作團(tuán)隊(duì)在Nature發(fā)表Mapping the genetic landscape across 14 psychiatric disorders，研究整合超過(guò)100萬(wàn)例病例，覆蓋14種精神障礙，嘗試回答一個(gè)核心科學(xué)問題：在遺傳學(xué)層面，精神疾病的真正結(jié)構(gòu)是什么？我們能否用遺傳數(shù)據(jù)重新理解甚至重塑精神障礙的分類體系？

研究團(tuán)隊(duì)納入14 種精神障礙的大規(guī)模 GWAS 數(shù)據(jù)，包括神經(jīng)發(fā)育類（ASD、ADHD、Tourette）、精神病性障礙（SCZ、BIP）、情緒類（重性抑郁、焦慮、PTSD）、強(qiáng)迫與進(jìn)食障礙（OCD、AN）以及多種其他類型障礙，總樣本量超過(guò) 105 萬(wàn)例。在完成祖源統(tǒng)一、質(zhì)量控制和效應(yīng)量標(biāo)準(zhǔn)化后，研究首先利用 LDSC 描繪各疾病之間的全基因組遺傳相關(guān)性，建立精神障礙整體“遺傳地圖”。此后，研究引入 MiXeR 模型深入解析不同疾病間“共享致病變異”數(shù)量與方向的一致性，使得研究者得以區(qū)分“遺傳相關(guān)性高但共享變異少”與“相關(guān)性不高但共享變異極多”的不同生物學(xué)情形。

在此基礎(chǔ)上，研究進(jìn)入核心分析階段，通過(guò) Genomic SEM 從遺傳相關(guān)矩陣中推斷潛在遺傳因子結(jié)構(gòu)，最終建立起包含五個(gè)潛在遺傳因子的最優(yōu)模型。這五個(gè)因子分別代表強(qiáng)迫-進(jìn)食類（OCD、AN）、精神分裂-雙相、神經(jīng)發(fā)育、內(nèi)化障礙以及物質(zhì)使用障礙，并進(jìn)一步揭示這些因子之間仍受一個(gè)更高階的“p-factor”共同調(diào)控，代表一個(gè)跨精神疾病的基礎(chǔ)遺傳核心。接著，研究利用 LAVA 對(duì)基因組內(nèi)超過(guò)千個(gè) LD 獨(dú)立區(qū)域進(jìn)行局部遺傳相關(guān)分析，以鑒定哪些區(qū)域是驅(qū)動(dòng)跨疾病共享的關(guān)鍵“熱點(diǎn)”，并在染色體11的DRD2–ANKK1–NCAM1 區(qū)域發(fā)現(xiàn)最強(qiáng)的跨障礙富集信號(hào)。隨后，多變量 GWAS 分析識(shí)別了 238 個(gè)跨診斷風(fēng)險(xiǎn)位點(diǎn)，并根據(jù)其功能進(jìn)行系統(tǒng)注釋，包括 eQTL、染色質(zhì)互作、以及發(fā)育期與成年期腦組織的單細(xì)胞表達(dá)分布。通過(guò)這些整合，研究最終將各遺傳因子對(duì)應(yīng)的信號(hào)準(zhǔn)確定位到特定的神經(jīng)細(xì)胞類型：例如精神分裂–雙相因子主要關(guān)聯(lián)興奮性神經(jīng)元，而內(nèi)化障礙則更多與少突膠質(zhì)細(xì)胞相關(guān)，使遺傳結(jié)構(gòu)最終落實(shí)到可解釋的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制。

本研究的技術(shù)路線以跨尺度統(tǒng)計(jì)遺傳學(xué)分析為主線，構(gòu)建了一條自上而下剖析精神疾病遺傳結(jié)構(gòu)的完整流程。研究最初從 PGC 與其他公開資源中整合了 14 種精神障礙的大規(guī)模 GWAS 數(shù)據(jù)，通過(guò)統(tǒng)一祖源篩選、樣本質(zhì)控和效應(yīng)值標(biāo)準(zhǔn)化，使得所有疾病能夠在同一遺傳框架下進(jìn)行比較。隨后，研究者使用 LDSC 計(jì)算任意兩種疾病的全基因組遺傳相關(guān)性，建立起完整的成對(duì)遺傳關(guān)系矩陣；但由于相關(guān)系數(shù)只能反映平均方向一致性的程度，研究進(jìn)一步采用 MiXeR 模型評(píng)估各疾病間實(shí)際共享的致病變異數(shù)量以及這些變異在效應(yīng)方向上的一致性，從而更精確地描繪疾病之間真實(shí)的遺傳結(jié)構(gòu)。

在獲得整體遺傳關(guān)系后，研究使用 Genomic SEM 建立潛在遺傳因子模型。研究團(tuán)隊(duì)將 14 種障礙的遺傳相關(guān)矩陣輸入結(jié)構(gòu)方程模型，通過(guò)模型擬合、路徑評(píng)估與結(jié)構(gòu)對(duì)比，最終確定一個(gè)包含五個(gè)潛在維度并受更高階“p-factor”調(diào)控的最佳結(jié)構(gòu)。該結(jié)果首次顯示許多臨床上并列的疾病在遺傳意義上并非同等層級(jí)，從而為精神障礙的重新分類提供了新的理論依據(jù)。為了從宏觀結(jié)構(gòu)進(jìn)一步精確到具體基因組區(qū)域，同時(shí)，研究利用 LAVA 對(duì)上千個(gè) LD 獨(dú)立區(qū)域逐一分析，找出 101 個(gè)顯著驅(qū)動(dòng)跨疾病遺傳共享的染色體熱點(diǎn)，使跨診斷遺傳基礎(chǔ)首次被定位到清晰的區(qū)域?qū)用妗?/p>

在區(qū)域分析基礎(chǔ)上，研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)多變量 GWAS 提煉出 238 個(gè)與多個(gè)精神障礙共同相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)位點(diǎn)，并對(duì)這些位點(diǎn)進(jìn)行功能注釋。研究結(jié)合大腦 eQTL 數(shù)據(jù)識(shí)別潛在調(diào)控基因，通過(guò) Hi-C 染色質(zhì)互作數(shù)據(jù)確定真實(shí)靶基因，并借助不同發(fā)育階段的人腦單細(xì)胞表達(dá)圖譜揭示這些遺傳信號(hào)在發(fā)育期神經(jīng)前體細(xì)胞、興奮性神經(jīng)元、抑制性神經(jīng)元或少突膠質(zhì)細(xì)胞等特定細(xì)胞類型中的富集情況。最終，這套跨尺度整合流程將抽象的統(tǒng)計(jì)遺傳結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)化為可被神經(jīng)科學(xué)解釋的細(xì)胞機(jī)制圖譜，全面解決了長(zhǎng)期存在的關(guān)鍵難題，包括精神障礙廣泛共病背后的根本原因、某些臨床診斷（如 SCZ 與 BIP）遺傳重疊的真實(shí)程度、不同障礙在基因組區(qū)域與細(xì)胞水平上的特異性來(lái)源，以及未來(lái)精準(zhǔn)精神醫(yī)學(xué)所需的生物學(xué)分類框架。

本研究以極大的規(guī)模與全面的分析方法，構(gòu)建了跨越 14 種精神障礙的人類遺傳結(jié)構(gòu)全景圖。從五大潛在遺傳因子的提出，到 238 個(gè)跨診斷風(fēng)險(xiǎn)位點(diǎn)和 101 個(gè)遺傳熱點(diǎn)區(qū)域的揭示，再到不同細(xì)胞類型在疾病遺傳中的角色定位，研究不僅解釋了精神疾病高共病與邊界模糊的根本原因，也為長(zhǎng)期存在爭(zhēng)議的診斷分界提供了遺傳學(xué)證據(jù)。更重要的是，這一研究實(shí)現(xiàn)了從全基因組統(tǒng)計(jì)到細(xì)胞機(jī)制的跨尺度整合，為未來(lái)基于生物學(xué)而非僅僅癥狀的精神疾病新分類體系奠定了基礎(chǔ)，也為靶向治療、風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)和精準(zhǔn)干預(yù)提供了新的方向。它不僅是目前精神遺傳學(xué)最全面的成果之一，也將成為未來(lái)十年精神病學(xué)研究與臨床實(shí)踐的重要基礎(chǔ)。

https://doi.org/10.1038/s41586-025-09820-3

制版人： 十一

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